血小板和淋巴細胞比值對程序性細胞死亡蛋白-1抑制劑聯合化療治療非小細胞肺癌患者的價值

耿彪,孫珍貴,汪麗靜,陳興無

皖南醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,蕪湖 241001

盡管分子靶向治療和免疫治療極大地提高了肺癌患者的生存期,然而肺癌仍然是我國病死率較高的惡性腫瘤之一,其中非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病理類型的比例最高[1]。由于大多數患者發現肺部腫瘤時已處于疾病晚期,導致無法進行手術根治治療,患者治療效果較差、總生存期短。免疫檢查點抑制劑(ICBs)因其在腫瘤治療中的顯著臨床療效而備受矚目。新近的研究發現,抗程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性細胞死亡蛋白配體1(PD-L1)的抗體帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療過程中產生的耐藥概率約為60%,而靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4(CTLA-4)的抗體伊匹木單抗治療患者的有效率僅約為15%。ICBs通過啟動并激活腫瘤微環境內的效應T細胞發揮抗腫瘤作用,因此,ICBs的治療效果與腫瘤免疫微環境特征密切相關,免疫細胞浸潤水平失調和免疫細胞功能異常是影響腫瘤免疫療效的一個重要原因[2]。研究認為免疫治療的陽性反應通常依賴于腫瘤細胞和腫瘤微環境中免疫調節劑之間的動態相互作用[2]。越來越多研究顯示腫瘤微環境的抑制性變化及異質性特點對腫瘤的發生發展、療效差別及耐藥性有巨大影響[3]。肺癌免疫治療常用的療效預測標志物主要包括腫瘤細胞PD-L1表達水平、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL),腫瘤細胞高表達PD-L1以及高淋巴細胞浸潤往往提示免疫治療的療效更為顯著[3]。盡管NSCLC患者接受PD-1、PD-L1免疫檢查點抑制劑的治療療效與腫瘤細胞PD-L1的表達水平相關,但是PD-L1的表達伴隨腫瘤發生發展、腫瘤細胞空間表達的異質性而改變,從而限制其對療效判斷的精準性[3]。近年來的研究顯示,血小板與淋巴細胞比值(PLR)能夠反映全身非特異性系統性炎癥的激活情況[4]。多項研究報道表明PLR水平變化與多種惡性腫瘤的腫瘤負荷相關并且影響治療療效以及預后[5]。目前關于PLR與PD-1抑制劑聯合化療療效的關系研究較少,因此,本研究的目的主要探討治療前血液PLR對晚期非小細胞肺癌患者接受PD-1抑制劑聯合化療治療的應用價值,為臨床診療提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2022年1月皖南醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科收治的90例晚期NSCLC患者病歷資料。納入標準:(1)經病理學或細胞學診斷為NSCLC;(2)按國際肺癌研究協會(IASLC)第7版肺癌分期為Ⅲ、Ⅳ期;(3)接受6個周期的PD-1抑制劑聯合化療。排除標準:(1)NSCLC伴有驅動基因陽性(表皮生長因子受體、間變性淋巴瘤激酶、C-ros原癌基因1酪氨酸激酶);(2)NSCLC手術后患者。肺鱗癌患者予以帕博利珠單抗200 mg,d1;紫杉醇酯質體,150 mg/m2,d1;卡鉑:AUC=5,d1;靜脈滴注,每21 d為1個周期。肺腺癌患者予以卡瑞利株單抗 200 mg,d1;培美曲塞:500 mg/m2,d1;卡鉑:AUC=5,d1;靜脈滴注,每21 d為1個周期。按上述標準,共90例患者納入研究。

1.2 療效評定 根據實體瘤療效評定標準:完全緩解(CR):腫瘤病灶完全消失超過4周;部分緩解(PR):腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%,持續超過4周;穩定(SD):腫瘤兩徑乘積縮小不超過50%,增大不超過25%,持續超過1個月;進展(PD):腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%,或出現新病灶。以完全緩解和部分緩解為臨床有效(CR+PR),穩定和進展為無效(SD+PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)

1.3 隨訪 通過收集肺癌患者的住院及門診病歷、影像學資料以及通訊聯系等方式對所有患者進行定期隨訪。隨訪內容主要包括患者腫瘤的治療效果以及預后生存情況。每1個月隨訪1次,隨訪時間截至2023年1月31日。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計數資料以例數及百分比表示,組間比較采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier法評估患者生存率和繪制生存曲線,各組間生存率比較采用Log-rank 檢驗;采用Cox 比例風險回歸模型分析多個因素對生存時間的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征 依據大樣本薈萃分析[6]表明,PLR值=200是NSCLC患者全身系統性炎癥反應的臨界值,因此,根據上述結論,90例患者中有43例(47.7%)患者PLR<200,47例(52.3%)患者PLR≥200。年齡≥60歲有57例(63.3%)患者,<60歲有33例(36.7%)患者;男性患者65例(72.2%),女性患者25例(28.7%);吸煙59例(65.6%);肺鱗癌66例(73.3%),肺腺癌24例(26.7%);Ⅲ期患者58例(64.4%),Ⅳ期32例(35.6%);腫瘤低分化20例(22.2%),中分化48例(53.3%),高分化22例(24.5%);PD-L1表達(1%～49%)有34例(37.8%)患者,PD-L1表達(≥50%)有56例(62.2%)患者;使用帕博利珠單抗為66例(73.3%),使用卡瑞利珠單抗為24例(26.7%)。統計分析顯示,PLR值與患者的性別、年齡、病理分期、腫瘤分化程度、腫瘤組織學類型、吸煙史、PD-L1表達無相關性。

2.2 PLR與治療效果的關系 90例患者經過PD-1抑制劑聯合化療治療后,有18例(20%)患者CR,42例(46.7%)患者PR,14例(15.6%)患者達到SD,另有16例(17.7%)患者發生疾病PD,客觀緩解率為66.7%,疾病控制率為82.2%。低PLR組的客觀緩解率、疾病控制率分別為79.1%、95.3%,高PLR組的客觀緩解率、疾病控制率分別為55.3%、70.2%,統計分析顯示,低PLR組經過PD-1抑制劑聯合化療治療后其客觀緩解率(χ2=4.595,P=0.032)、疾病控制率(χ2=9.706,P=0.002)均高于高PLR組。

2.3 PLR與患者PFS、OS的關系 低PLR組患者的中位PFS為15.5個月,中位OS為28.5個月,而高PLR組患者的中位PFS為11.1個月,中位OS為21.3個月,Kaplan- Meier分析顯示,低PLR組PFS、OS均比高PLR組延長(見圖1A和圖1B)。多因素Cox 回歸模型分析表明,PLR是影響患者PFS(HR=3.312,95%CI:1.653～2.962)、OS(HR=1.312,95%CI:1.034～3.112)的獨立危險因素(見表1、表2)。

表1 90例非小細胞肺癌患者PFS的多因素分析

表2 90例非小細胞肺癌患者OS的多因素分析

注:PLR為血小板與淋巴細胞比值;NSCLC為非小細胞肺癌。圖1 PLR對NSCLC患者無進展生存率與總生存率的影響

3 討論

越來越多的基礎和臨床研究表明,腫瘤與周圍環境相互依存,相互促進。腫瘤微環境中的免疫炎癥反應失代償也會影響腫瘤細胞對免疫細胞的免疫應答,從而對免疫檢查點抑制劑治療產生影響。效應性免疫細胞、抑制性免疫細胞等均在不同環節與腫瘤細胞增殖和侵襲增加、耐藥性增加和抗腫瘤免疫力降低有關,所以闡明腫瘤微環境網絡中各方面協調或抑制免疫反應的機制對判斷免疫耐藥十分重要。腫瘤微環境中免疫調控細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、血小板是參與腫瘤免疫炎癥反應調控的重要成員[7]。目前研究已經證實免疫細胞失調是腫瘤進展的關鍵性因素,腫瘤免疫微環境中的免疫細胞通過分泌多種細胞因子和免疫調控分子,協調抗腫瘤和促腫瘤免疫反應,因此,免疫細胞的分布和組成是發揮調控腫瘤進展的關鍵性因素。血小板和淋巴細胞是系統性炎癥反應的重要組成部分[7]。血小板可以釋放多種炎癥因子及趨化因子進而對腫瘤微環境進行調控,促進免疫抑制微環境的形成,從而使腫瘤細胞逃脫淋巴細胞的攻擊。另一方面,血小板也可以直接和腫瘤細胞發生相互作用,促進腫瘤細胞相互作用從而粘連成團,導致腫瘤細胞對淋巴細胞的攻擊發生免疫耐受[8]。研究發現,血小板通過調控多種促腫瘤信號從而促進腫瘤的發生發展、遠處轉移侵襲,腫瘤患者外周血血小板數目異常增多常常提示腫瘤患者的預后不良[8]。腫瘤細胞可以釋放生長因子、白細胞介素6等多種生物活性分子激活血小板。激活的血小板分泌轉化生長因子β、血小板源性生長因子等炎癥因子促進腫瘤微血管生成,抑制T細胞功能,促進腫瘤細胞增殖和轉移[9]。另一方面,血小板可以和腫瘤細胞相互作用,在腫瘤細胞表面形成一層血小板-纖維蛋白負荷物,從而逃避免疫細胞監視和細胞殺傷。淋巴細胞是抗腫瘤免疫的主要功能細胞,起到腫瘤免疫監視、抑制腫瘤浸潤的重要作用。淋巴細胞可以通過釋放細胞程序性死亡因子誘導細胞死亡,除此之外,淋巴細胞也可以通過協調中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞的功能從而建立抗腫瘤免疫反應,因此,肺癌患者外周血循環中淋巴細胞絕對數下降致使淋巴細胞介導的抗腫瘤細胞免疫反應失調[10]。PLR可以反映全身炎癥反應的活化情況。免疫炎癥反應通過相互關聯、相互作用形成腫瘤免疫微環境。研究發現,血液循環中炎癥反應相關細胞比例的變化可以預測腫瘤患者的預后。在非小細胞肺癌患者中,高PLR與腫瘤臨床病理參數相關,淋巴結轉移、遠處轉移、腫瘤分期越晚則患者的PLR就越高[10]。另一方面,研究也表明PLR升高與晚期肺癌患者接受包括PD-1/PD-L1抑制劑在內的免疫治療反應不佳相關[11]。本研究同樣表明,高PLR患者經過PD-1抑制劑聯合化療后其客觀緩解率、疾病控制率比低PLR降低。同時進一步分析了PLR與患者PFS、OS的關系,統計分析發現低PLR組患者的中位PFS為15.5個月,中位OS為28.5個月,而高PLR組患者的中位PFS為11.1個月,中位OS為21.3個月,Kaplan-Meier分析顯示,低PLR組PFS、OS均比高PLR組延長。Meta分析表明血液PLR對接受PD-1/PD-L1抑制劑的NSCLC患者的存在預后價值[6]。另一方面,PLR也可以反映肺癌患者術前輔助免疫治療的療效判斷,肺癌患者PLR升高提示血小板數量異常引起的炎癥反應過度增強,淋巴細胞的抗腫瘤功能降低,導致腫瘤增殖和轉移等惡性結果[11]。

綜上所述,肺癌患者治療前PLR升高可能是PD-1抑制劑聯合化療治療NSCLC患者預后不良的危險因素,因此,可根據血液PLR的高低初步判斷NSCLC患者接受PD-1抑制劑聯合化療治療的療效情況。