靜息態腦電在阿爾茨海默病診斷中的價值

周亞新，邵 園，王圓龍，林亞男，張梁英，3，王永軍*

（1.安徽醫科大學精神衛生與心理科學學院，安徽 合肥 230032；2.深圳市康寧醫院，廣東 深圳 518020；3.濟寧醫學院精神衛生學院，山東 濟寧 272067 *通信作者：王永軍，E-mail：wangyj1931@163.com）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種起病隱匿、以認知障礙為主、并伴有精神行為異常和社會功能減退的神經退行性疾?。?］。AD 的誤診率、患病率、致殘率較高，給社會及家庭帶來沉重負擔。2019年，全世界大約有470萬人患有癡呆癥，預計2050年將增加到1 380萬人［2］，2021年我國阿爾茨海默病報告顯示，我國AD 死亡居城鄉居民總死亡原因的第5 位［3］。然而，目前AD 的病因尚不完全清楚，其中Aβ42 沉積和Tau 蛋白異常磷酸化形成的神經纖維纏結為主要病理假說［4］。當前，對AD的臨床診斷主要基于患者的臨床表現和頭顱磁共振檢查［5-6］，早期很難被發現。AD 的分子生物學診斷需要進行腦脊液［7］或腦PET 標記物成像分析［8］，存在一定的創傷，且費用較高，難以普及。尋求一種簡單、便捷、無創的AD 診斷工具已成為老年醫學臨床領域亟需解決的問題。腦電主要監測大腦的生物電節律，了解大腦的功能狀態，與大腦神經功能密切關聯［9-10］，且腦電的變化與認知功能也存在一定的關聯［11-13］。但目前腦電指標用于診斷AD 尚不成熟。因此，探討腦電作為AD 診斷工具的價值是目前重要的研究方向。本研究以AD 患者為對象，分析腦電在AD 診斷中的價值，為臨床上AD 的早期識別提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

于2022年6月，回顧性分析2019年5月-2022年5 月在深圳市康寧醫院老年精神科住院患者的臨床資料。入組標準：①年齡60～85 歲；②由一名精神科主治醫師和一名主任醫師完成診斷，符合《國際疾病分類（第10 版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）AD 診斷標準，首次診斷為AD；③病歷資料完整。排除標準：①存在嚴重肝腎器官功能障礙；②伴有其他導致認知功能減退的中樞神經系統疾病，如帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常顱壓腦積水、腦部腫瘤；③存在導致癡呆的全身性疾病，如B 族維生素缺乏、低鈣血癥、神經梅毒、HIV 感染；④存在聽力及視力障礙以及嚴重運動障礙等不能配合檢查或無法正常交流者；⑤腦電圖檢查前兩天內服用過鎮靜劑、安眠藥、抗癲癇藥等。符合入組標準且不符合排除標準的AD 患者共59例。同期收集在深圳市康寧醫院門診檢查的健康老年人為對照組。入組標準：①年齡60～85歲；②基本資料完整。排除標準：診斷為AD或患有重大軀體疾病者。符合入組標準且不符合排除標準共54例。

1.2 資料收集及方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、受教育年限以及獨居情況。收集臨床資料，包括高血壓史、腦卒中史、心臟病病史、合并其他精神疾病史以及吸煙和飲酒情況。收集實驗室資料，包括甲狀腺功能、血脂和血糖指標。收集顱腦磁共振成像（MRI）資料，包括腦萎縮和腦白質高信號情況。以上所有資料收集均由一名研究人員完成。

采用簡易精神狀態評價量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）［14］評定患者的認知功能。MMSE 共30 個條目，總評分范圍0～30 分，測評耗時5～10 min。MMSE 評分≥27 分為正常，21～26 分為輕度癡呆，10～20 分為中度癡呆，＜10 分為重度癡呆。該量表Cronbach’s α系數為0.890。

采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［15］評定患者的認知功能。MoCA共12 個條目，滿分為30 分，測評耗時10～15 min。若受教育年限≤12 年，最后評分再加1 分，總評分越高表明認知功能越好。

AD 組于入院后第二天，健康對照組于門診就診當天，由一名研究人員在科室的測量室進行資料收集和量表評定，時間控制在1 h 內，可根據受試者情況適當調整時間。

1.3 腦電圖采集

采用Nicolet 型號8 通道腦電圖儀描記EEG，由1 名具有中級職稱的腦電圖技師進行指導。采樣率設置為250 Hz，輸入阻抗Z＞100 MΩ，使用國際10-20 標準電極系統放置電極，記錄至少20 min 的8 通道（Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、O1、O2）腦電圖，參比電極為Cz，接地電極為Fpz。由于記錄裝置的限制，未使用頂葉電極。所有受試者均在閉眼、清醒狀態下進行腦電數據采集，盡量避免眨眼、吞咽、咬牙、晃頭或肢體活動等動作，以免肌電干擾影響腦電圖結果。

1.4 統計方法

采用Matlab（R2017a）軟件中的EEGLAB 工具進行腦電數據預處理，利用快速傅里葉變換（Fast Fourier Transform，FFT）進行時頻轉換，計算在Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8 腦電電極上的α、β、θ 和δ 頻段絕對功率以及α 和θ 絕對功率比值（α/θ）。采用SPSS 25.0 進行統計分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用兩樣本秩和檢驗。采用Spearman 相關分析考查腦電變量與MMSE 和MoCA 評分的相關性。檢驗水準α=0.05。臨床資料的建模采用Logistic回歸分析，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評估模型性能。

2 結 果

2.1 基本資料

本研究共納入59 例AD 患者和54 例健康對照組。兩組年齡、高血壓、糖尿病、睡眠障礙、腦萎縮、心臟病病史以及MMSE 和MoCA 總評分差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01）。見表1。

2.2 兩組腦電差異分析

AD 患者右額極（F4）和左右側額極（F7、F8）的θ絕對功率均高于健康對照組，差異均有統計學意義（t=-2.844、-2.825、-3.014，P＜0.05 或0.01）。AD患者左右前額極（Fp1、Fp2）、左右額極（F3、F4）、左右側額極（F7、F8）的α/θ絕對功率比值均低于健康對照組，差異均有統計學意義（t=2.081、2.327、3.423、2.358、3.272、2.445，P＜0.05或0.01）。見表2。

表2 兩組腦電θ絕對功率值和α/θ絕對功率比值比較（±s）Table 2 Comparison of the absolute power values of θ band and α/θ absolute power ratio of EEG between the two groups

注：AD，阿爾茨海默病

組 別AD組（n=59）健康對照組（n=54）t P Fp2 0.79±0.42 0.74±0.63-0.533 0.591 t P F3 1.09±0.49 0.97±0.37-1.440-2.846 F4 1.13±0.45 0.91±0.38-2.844 0.010 F7 1.34±0.58 1.08±0.40-2.825＜0.010 F8 1.28±0.65 0.95±0.46-3.014＜0.010組 別AD組（n=59）健康對照組（n=54）θ絕對功率Fp1 0.65±0.46 0.58±0.55-0.726 0.477 α/θ絕對功率比值Fp1 0.66±0.14 0.74±0.22 2.081 0.040 F8 0.84±0.26 0.84±0.26 2.445 0.020 Fp2 0.66±0.15 0.73±0.18 2.327 0.020 F3 0.69±0.17 0.84±0.2 3.423＜0.010 F4 0.72±0.20 0.81±0.23 2.358 0.010 F7 0.71±0.21 0.87±0.28 3.272 0.010

2.3 腦電變量與MMSE和MoCA評分的相關性

AD 患者MMSE 評分與α 絕對功率、β 絕對功率和α/θ 絕對功率比值均呈正相關（r=0.206、0.288、0.372，P＜0.05 或0.01）。MoCA 評分與β 絕對功率和α/θ 絕對功率比值均呈正相關（r=0.201、0.315，P＜0.05 或0.01），與θ 絕對功率呈負相關（r=-0.218，P＜0.05）。見表3。

表3 各腦電變量與MMSE和MoCA評分的相關性（r）Table 3 Correlation between EEG variables and MMSE/MoCA scores

2.4 靜息態腦電預測AD的Logistic回歸分析

以AD 患病頻率的轉換量為因變量，以各項腦電指標為自變量，對AD 的影響因素進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，較低的α絕對功率（OR=0.220，P=0.010）、較低的β 絕對功率（OR=0.304，P=0.040）、較高的θ絕對功率（OR=5.628，P=0.004）以及較低的α/θ 絕對功率比值（OR=0.080，P＜0.01）是罹患AD的危險因素。見表4。

表4 靜息態腦電預測AD的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of resting state EEG in predicting AD

2.5 整合預測模型分析

基于上述腦電變量的篩選，分別整合人口學資料、實驗室資料及血管因素資料進行Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、腦萎縮和心臟病病史均為罹患AD的危險因素（OR=1.101、2.046、2.013、13.110、5.654）。見表5。

表5 整合變量后腦電在AD預測模型的價值Table 5 Analysis of EEG in prediction models for dementia after integrating variables

繪制ROC 曲線，結果顯示，靜息態腦電變量組合后模型的AUC=0.882，95% CI：0.820～0.943，該模型性能較好，最佳界值為0.638，靈敏度為0.966，特異度為0.673。見表6 和圖1。腦電組合人口學資料、血管因素變量和實驗室資料后的模型性能均較好。見表6 和圖2。綜合變量的模型AUC=0.946，95% CI：0.905～0.986，最佳界值為0.821，靈敏度為0.948，特異度為0.873。見表6。

圖1 腦電變量和腦電變量組合后模型的ROC曲線和AUC值Figure 1 ROC curves and AUC values of the model after the combination of EEG variables and EEG variables

表6 根據各腦電和組合數據預測模型的評價Table 6 Evaluation of prediction models according to EEG and combined data

3 討 論

AD 已經成為影響老年人健康的主要疾病之一。在世界范圍內，AD 的患病率、發病率和死亡率不斷上升［16-17］，AD 的病因病理機制目前尚不完全清楚，但影響AD 的因素較多，如高血壓、糖尿病、腦血管意外以及心臟疾病等［18-20］。本研究顯示，AD 組患高血壓、糖尿病、心腦血管疾病的人數均多于健康對照組，Skoog等［21］和Kannel［22］研究顯示，高血壓、糖尿病、心血管疾病經常同時發生，可引起血管壁的改變，可能導致腦灌注不足、缺血或腦缺氧，進而觸發AD的老年斑和神經纖維纏結的病理改變。

本研究結果顯示，在額葉腦區電極，AD 組θ 絕對功率值高于健康對照組，α/θ 絕對功率比值低于健康對照組，與既往研究結果一致［23］，即AD 患者早期靜息態腦電的θ絕對功率增加，α/θ絕對功率比值降低。Musaeus 等［24］研究也表明，θ 絕對功率與腦脊液總tau 蛋白（T-tau）及磷酸化tau 蛋白（P-tau）水平密切相關，且P-tau/Aβ42 比值與θ 絕對功率有更強的相關性，尤其在右后腦區。然而，有研究顯示，在AD 早期未見任何頻段的腦電異常［25］。也有研究顯示，腦電α 節律的減慢可能是AD 的主要特征［25-26］。既往研究結果的不一致可能與腦電易受干擾有關，如頭發的疏密、監測環境及用藥情況等。

既往研究結果顯示，腦電與認知功能相關［27-28］，腦電作為AD 的診斷工具可能具有一定價值。本研究中，腦電α 絕對功率、β 絕對功率和α/θ 絕對功率比值與MMSE 和MoCA 評分均呈正相關，θ 絕對功率與MoCA 評分呈負相關，與既往研究結果一致。Choi等［29］比較了496 名老年參與者前額葉區域的靜息態腦電和MMSE評分，結果顯示，靜息態腦電放緩與MMSE 總評分和認知領域評分均存在相關關系，特別是在時間和地點定位方面。

Logistic 回歸分析顯示，α、β、δ、θ 絕對功率和α/θ 絕對功率比值進入模型，尤其θ 絕對功率和α/θ絕對功率比值在模型中具有較好的特異度和靈敏度，提示腦電可能是AD 診斷的重要電生理指標，這與既往研究結果一致［30］。Poil 等［31］納入6 個腦電生物標志物的Logistic 回歸模型預測AD 的靈敏度為88%，特異度為82%。由于腦電易受多種因素的影響，故本研究整合人口學資料和血管因素等指標進行分析，結果顯示，高血壓、糖尿病、腦萎縮和心臟病病史均可增加罹患AD 的風險。腦電模型性能分析顯示，靜息態腦電變量組合后模型AUC 為0.882，該模型分類效果較好，所有變量整合的模型分類效果最好，AUC 為0.946。然而到目前為止，相關研究較少，早期的一項研究顯示，腦電圖的使用提高了通過神經心理和心血管因素來識別癡呆和輕度認知障礙的Logistic模型的準確性，準確率從82%提升到92%［32］。另外一項研究納入6 個腦電變量，結合模糊理論建立AD 的預測模型，檢出率為84.86%［33］。因此，腦電及整合其他指標可能是AD診斷的重要指標。

綜上所述，靜息態腦電作為一種特異性的生理指標，在AD 診斷方面可能具有較高的潛在價值，尤其是θ 絕對功率和α/θ 絕對功率比值。本研究局限性：因臨床住院患者有限以及受住院時長的影響，樣本量相對較少，且未對模型進行重復驗證。今后需要更多的大樣本、有模型重復驗證等前瞻性研究以進一步考查靜息態腦電在AD 診斷中的價值，為臨床應用提供參考。