減重代謝術后維生素水平變化與脫發的相關性研究*

李德品，孫 欣，卞曉潔，3，成曉亮，包 軍，孫喜太，葛衛紅，3**

1徐州醫科大學鼓樓臨床學院 藥學部,南京 210008;2南京醫科大學附屬婦產醫院 南京市婦幼保健院 藥學部,南京 210004;3南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 藥學部,南京 210008;4南京品生醫療科技有限公司,南京 210044;南京大學醫學院附屬鼓樓醫院5皮膚科；6普通外科,南京 210008

肥胖癥已成為嚴重的全球健康問題。據世界衛生組織統計，2016 年全球超過6.5 億成年人患有肥胖癥，在歐美發達國家肥胖癥的發病率已經超過30%，且預計到2030 年將超過3.66 億[1]。肥胖癥與糖尿病、高血壓、高血脂等代謝性疾病密切相關，每年約有2500 萬人因肥胖癥及相關并發癥去世。

肥胖癥傳統的內科治療以飲食控制、運動及長期藥物治療為主，花費巨大，但臨床療效欠佳。目前國際指南推薦對于體質指數（body mass index，BMI）＞40 kg·m-2或BMI 在35～39.9 kg·m-2且伴有肥胖相關并發癥的病態肥胖患者建議行減重代謝手術[2]。近年來，越來越多的肥胖癥患者在內科干預無效的情況下選擇接受減重代謝手術，以實現快速減輕體重、改善相關代謝性疾病的目的。

脫發是減重代謝術后常見的并發癥之一，可能與短期內體重快速降低、蛋白質攝入不足、維生素及微量礦物質等營養元素的缺乏有關[3，4]，具體機制目前仍存在爭議。研究發現[5，6]，減重術后脫發的發生可能與術后各種維生素水平改變密切相關。但現有文獻測量的指標相對有限。本研究對入住南京大學醫學院附屬鼓樓醫院普外科行減重代謝手術的患者進行術后隨訪，并進行血清維生素全譜檢測，分析術后維生素水平的變化量與脫發的相關性，并篩選出術后脫發的獨立危險因素，以期為制定臨床個體化維生素的補充策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心前瞻性隊列研究，選取2021年3～9 月入住南京大學醫學院附屬鼓樓醫院普外科行減重代謝手術的肥胖患者為研究對象。所有患者入組前均自愿簽署知情同意書，該研究已獲得南京大學醫學院附屬鼓樓醫院倫理委員會批準（批件文號：2021-334-02）。依據患者術后3 個月門診隨訪時的皮膚鏡影像學檢查診斷將患者分為未脫發或輕度脫發組（以下簡稱未脫發組）和中重度脫發組（以下簡稱脫發組）。納入標準：①年齡在18～60歲；②符合肥胖癥的診斷標準：BMI ＞30 kg·m-2；③符合減重代謝手術的指征；④至少完成術后3 個月的隨訪。排除標準：①術前有嚴重脫發史（正常頭發脫落定義為每日掉不大于100 根頭發[7]）；②術前有服用激素類藥物史；③嚴重的肝（指標超過正常值上限2 倍）、腎（肌酐清除率＜15 mL·min-1）功能不全患者；④住院期間進行過2 次及以上手術的患者；⑤術后出現嚴重并發癥以及死亡的患者。

1.2 研究方法

本次研究應用醫院信息管理系統收集入組患者術前一般資料，主要包括姓名、性別、年齡、住院科室、臨床診斷、手術方式、BMI、血壓及腰圍和臀圍等。入組患者術后的隨訪工作均由本院減重代謝多學科醫療團隊合作完成。入組患者分別在研究周期內完成了術后1 個月、3 個月的定期門診隨訪，隨訪期間觀察并記錄體重變化量、BMI 變化量、術后多余體質量減少率（excess weight loss，EWL%）和各項檢驗指標，同時收集患者行常規檢查后剩余的血清樣本用于維生素指標的檢測。在本院行減重代謝手術的患者，通常術后3～5 日即可出院，出院時常規攜帶維生素補充制劑多元維生素片、碳酸鈣D3咀嚼片和骨化三醇軟膠囊，均為1 片/次，2 次/d。出院前告知患者需按照要求服用此類維生素補充制劑，并配合定期隨訪。

1.3 維生素全譜檢測

血清樣本維生素全譜檢測基于本院藥學部超高效液相色譜/三重四級桿質譜儀，包括維生素A（VA）、25-羥基維生素D（25-OH VD）、維生素E（VE）、維生素K1（VK1）、維生素K2的MK4及MK7亞型（VK2-MK4、VK2-MK7）、維生素B1（VB1）、維生素B2（VB2）、維生素B3（VB3）、維生素B5（VB5）、維生素B6（VB6）、維生素B7（VB7）、葉酸、維生素B12（VB12）、維生素C（VC）。此外本研究出于控制偏倚的考慮，分別計算了入組患者術后1 月與術前相比、術后3 月與術前相比各項維生素指標組間的變化量用于統計分析。

1.4 脫發診斷依據

患者是否脫發的診斷依據為女性型脫發Ludwig 分級法[7]或男性型脫發Hamilton-Norwood 分級法[8]?；颊咴谑状瓮晟菩g前常規檢查后，由本院皮膚科專業醫師采用皮膚鏡毛發分析檢測技術對其進行分析評估?；颊咴谛g后3 月進行門診隨訪時，在調整皮膚鏡偏振光系數與放大倍數與首次采集時均保持一致的情況下，再次采集同一區域的毛發。最后由經驗豐富的皮膚科醫師使用七點評分量表[9]將基線采集時的皮膚鏡宏觀圖像與術后3 個月的圖像分析比對，對患者進行評估與診斷。

1.5 統計學方法

應用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。采用Shapiro-Wilk 法檢驗連續變量是否符合正態分布，Levene 方差齊性檢驗法檢驗方差齊性。符合正態分布的兩組計量資料采用獨立樣本t 檢驗，以（±s）表示；符合偏態分布的兩組計量資料采用非參數Mann-Whitney U 檢驗，以中位數（四分位數間距）[M（Q25，Q75）]表示。兩組計數資料采用皮爾遜χ2檢驗或Fisher 精確檢驗，并以率（%）表示。對影響脫發的獨立危險因素進行二元Logistic 回歸分析，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 研究結果

2.1 兩組患者一般資料分析

本研究共篩選出肥胖患者93 例。其中符合納排標準的患者有67 例，共計排除26 例患者。男性24例（35.82%），女性43 例（64.18%），平均年齡（32.59±7.90）歲，平均BMI 為（37.92±6.24）kg·m-2，肥胖平均病程為（7.36±5.91）年。所有患者均完成至術后3 個月的門診隨訪。經過本院皮膚科專業醫師的診斷以及結合皮膚鏡毛發分析報告。術后一共觀察到有43例患者發生不同程度的中重度脫發，脫發發生率為64.18%，其中男性占32.56%（14/43），女性占67.44%（29/43），開始脫發時間為術后（2.88±0.87）個月。隨訪期內入組患者脫發均未停止，并且未有一例患者對脫發進行過針對性地藥物干預。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），脫發組男14 例，女29 例，未脫發組男10 例，女14 例，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者維生素基線水平比較

脫發組術前VB2水平顯著低于未脫發組患者（P ＜0.05），兩組間其余術前維生素水平相比，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具體見表2。

表2 兩組患者維生素基線資料比較

2.3 兩組患者術后1 個月維生素及體重相關數值變化量比較

脫發組術后1 月內葉酸和25-OH VD 水平的變化量明顯低于未脫發組（P ＜0.05）。兩組患者術后1 月內體重、BMI、EWL%的變化量相比，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具體見表3。

表3 兩組患者術后1 個月維生素及體重相關數值變化量比較

2.4 兩組患者術后3 個月維生素及體重相關數值變化量比較

脫發組術后3 月僅有VB12水平的變化量明顯低于未脫發組（P ＜0.05）。兩組患者術后3 月內體重、BMI、EWL%的變化量相比，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具體見表4。

表4 兩組患者術后3 個月維生素及體重相關數值變化量比較

2.5 影響患者脫發的獨立危險因素分析

以減重代謝術后是否發生脫發作為因變量，將上述分析中差異有統計學意義的指標（術后1 月內葉酸和25-OH VD 變化量、術后3 月內VB12變化量）及有臨床意義的指標（年齡、BMI 變化量）作為自變量納入多因素Logistic 回歸分析。結果顯示：減重代謝術后1 個月時，葉酸、25-OH VD 的變化量是患者發生脫發的獨立危險因素（P ＜0.05），結果見表5；減重代謝術后3 個月時，VB12的變化量是患者發生脫發的獨立危險因素（P ＜0.05），見表6。

表5 減重代謝術后1 月致患者脫發危險因素的Logistic 回歸分析

表6 減重代謝術后3 月致患者脫發危險因素的Logistic 回歸分析

3 討論

減重代謝術后患者發生營養不良的風險明顯增加，這與術后食物攝入減少以及手術引起的生理結構改變有關[10]。減重代謝術后患者的胃排空速度加快，會導致部分營養素與腸道接觸時間變短從而造成吸收不足[11]。此外，減重代謝手術的常用術式為腹腔鏡胃袖狀切除術（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG），LSG 是通過垂直切割胃大彎部位進行手術，以降低胃酸和內因子的水平，而這也會影響某些營養素（如葉酸、VB12）的吸收[12]。

目前臨床上對減重代謝術后脫發原因的解釋并不明確。所有毛發在生長期活躍生長，在退行期毛囊萎縮，然后進入不活躍的毛發脫落休止期，隨后頭發脫落。如果這一周期因任何原因而加速，并出現突然脫發，則被稱為休止期脫發[13]。減重代謝手術引起的氧化應激反應可能會抑制毛發早期的生長，使其更早地進入了休止期，持續約3 個月左右[14]，此外3 個月也是減重代謝術后患者快速達到減重初期效果的關鍵時期。

營養素缺乏可能是導致脫發的潛在影響因素，目前的研究主要集中于脫發患者血清營養素水平的測定，以期通過營養補充來達到預防或治療脫發的目的。然而目前相關的文獻數量較少且循證等級普遍較低，因此減重術后患者發生脫發的影響因素目前仍然存在爭議。國內一項回顧性研究發現[5]，葉酸和術后EWL%是術后脫發嚴重程度的獨立影響因素；而最新的一項Meta 分析[15]結果顯示，除低葉酸水平外，年齡、性別、低鋅水平和低鐵蛋白水平也與脫發的發生相關。因此，探究不同維生素水平在減重代謝術后脫發發生過程中的潛在作用并進行早期識別和提前干預是有必要的。

本研究結果提示，術后1 月葉酸和25-OH VD的變化量及術后3 月VB12的變化量對于預防術后脫發的發生具有一定的影響。因此在患者術后出院時，除了常規攜帶維生素補充制劑外，由醫師或藥師告知患者術后3 月內對這三種維生素進行針對性地補充是有必要的。葉酸是DNA 合成中所必需的物質，在細胞生長和發育中起著至關重要的作用。頭發的主要組成物質是蛋白質，葉酸低水平狀態會影響某些蛋白質的合成從而影響頭發的生長。此外通過葉酸合成依賴途徑，蛋氨酸合酶催化底物生成蛋氨酸和四氫葉酸，而蛋氨酸合酶也是合成核酸的關鍵酶[16]，因此葉酸可能在高度增殖的毛囊細胞生成中發揮作用。由于25-OH VD 在毛囊的正常生長和免疫調節中起著重要的作用，因此在減重代謝術后患者恢復過程中，有必要適當補充25-OH VD 以預防脫發。

在術后3 個月時，VB12水平的變化量與減重術后患者脫發有密切關系。由于人體無法自身合成VB12，所以只能通過食物攝入。VB12缺乏與葉酸缺乏直接相關[16]，葉酸和VB12的代謝存在相互依賴性，且機體低水平VB12狀態會損害DNA 合成從而阻礙葉酸的激活[17]，進一步影響蛋白質的合成并阻礙頭發的生長。一般來說，機體在很長一段時間后才會出現VB12缺乏的癥狀。原因是機體內VB12儲備量相當大，遠遠超過每日機體消耗量，當儲備量消耗減少至最初儲備量的5%～10%時，才會出現相應的臨床癥狀[18]。而消耗時間的長短主要取決于食物中VB12的攝入量和有效吸收的程度。減重代謝術后患者由于生理結構的改變，會出現術后進食量的減少及胃腸道營養素吸收不足，容易導致過度消耗體內儲備VB12，因此脫發患者在術后3 個月左右可能會出現低VB12水平狀態。

綜上所述，減重代謝術后1 月內低葉酸、25-OH VD 水平的患者及術后3 月內低VB12水平的患者更可能發生脫發?？紤]到減重代謝術后患者發生脫發的平均時間為3 個月左右，因此推薦行減重代謝手術的患者術后3 月內針對性補充葉酸、維生素D3和VB12，并定期進行維生素水平監測。

此外本研究仍存在一定的局限性：本次研究為單中心研究，且病例收集時間相對有限，因此樣本量較少；由于研究條件限制，未能收集其他營養成分數據進行統計分析；由于患者依從性的差異，本次研究隨訪周期僅持續到術后3 個月，且未能準確評估減重術后患者發生中重度脫發的持續狀態。因此未來應擴大樣本量、拓展檢測項目、延長監測時間以得出更準確的結論。