不同老年人群同型半胱氨酸、尿酸及血脂水平關系分析

何本進 莫舒涵 黎 華 陳譽文 楊云飛 何麗艷 秦嬌琴 呂 淵 胡才友 楊 澤

隨著全球人口老齡化日益加劇,癡呆已成為老年人常見疾病,其中阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)占60%～80%[1],是導致老年人失能和死亡的主要原因。阿爾茨海默病是一種起病隱匿的慢性神經系統退行性變性疾病,臨床上以進行性記憶缺失、智能減退等認知功能障礙、精神行為問題和社會及生活功能喪失為主要特征,其發病與年齡、性別、家族史、攜帶載脂蛋白E(APOE)ε4等位基因、氧化應激、血管相關危險因素、生活行為方式及社會心理因素等有關[1,2],是一種復雜的多因素疾病。正常情況下,人體主要通過飲食中攝入富含蛋氨酸、維生素B6、B12及葉酸的食物等控制Hcy水平,但在年齡相關的病理情況下,如神經退行性疾病,血漿及腦脊液中的Hcy水平會異常升高,較高水平的Hcy可通過氧化應激等機制增加老年人罹患阿爾茨海默病的風險[3]。血脂異常主要是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平增高,后者被認為具有血管和神經毒性作用,并與阿爾茨海默病的發病機制有關[4]。尿酸(Uric acid,UA)作為人體內強大的抗氧化劑,雖然可引起痛風,且后者與心血管代謝性共病及其后遺癥相關,但UA的抗氧化能力可能具有神經保護作用[5,6]。盡管如此,適當高水平的UA是否能成為阿爾茨海默病的一個保護因素,目前結論仍存在爭議。本研究旨在分析廣西地區60歲以上老年阿爾茨海默病患者、非長壽與長壽健康體檢老人體內Hcy、血脂四項和腎功三項水平的變化趨勢,探討上述指標與阿爾茨海默病的相關性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年12月至2022年10月廣西壯族自治區江濱醫院門診及神經內科住院65歲以上阿爾茨海默病患者60例作為AD組,其中男性36例,女性24例,年齡(77.77±8.57)歲。AD組納入標準:(1)符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)制定的診斷標準:①由臨床認知量表測試與神經心理檢查確定是癡呆,②記憶及其他認知功能進行性減退,無意識障礙,③有兩項及以上認知功能缺損,④不存在導致認知功能和記憶進行性缺損的軀體或腦部疾患;(2)無痛風、肝腎疾病、心腦血管疾病、腫瘤等病史。選擇健康管理中心65～89歲非長壽健康體檢老人60例作為非長壽組,其中男性36例,女性24例,年齡(76.13±7.15)歲。非長壽組納入標準:①無記憶障礙、認知障礙及精神病家族史;②無痛風、肝腎疾病、心腦血管疾病、腫瘤等病史。選擇經專業培訓的調查員于2016年5月入戶調查廣西桂林市永?？h90歲及以上的長壽健康體檢老人60例作為長壽組,其中男性22例,女性38例,年齡(97.12±4.03)歲。長壽組納入標準:①在本地居住1年以上;②無記憶障礙、認知障礙及精神病家族史;③無痛風、肝腎疾病、心腦血管疾病、腫瘤等病史。

上述3組老年人均未接受他汀類藥物或其他降膽固醇藥物治療。AD組與非長壽組的性別和年齡差異無統計學意義(P>0.05);AD組與長壽組的性別差異具有統計學意義(P<0.05)。所有入選對象知曉本研究,并簽署知情同意書。本研究經廣西壯族自治區江濱醫院倫理委員會審批通過。

1.2 血清指標檢測

抽取研究對象清晨空腹外周靜脈血4ml置于無抗凝劑試管,靜置10～15分鐘后離心10分鐘(3500轉/分鐘),取上清液測定Hcy、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和UA含量。

1.3 儀器與試劑

檢測儀器為BECKMAN COULTER AU5800全自動生化分析儀。TC試劑盒(酶試劑法,批號:60143036)、TG試劑盒(酶試劑法,批號:60147495)和HDL-C試劑盒(免疫抑制直接法,批號:60153373)均由德賽診斷系統(上海)有限公司生產;LDL-C試劑盒(直接法-表面活性劑清除法,批號:22041204)、BUN試劑盒(尿素酶-谷氨酸脫氫酶法,批號:22062503)、Cr試劑盒(肌氨酸氧化酶法,批號:22080304)和UA試劑盒(尿酸酶法,批號:22101005)均由北京利德曼生化股份有限公司生產;Hcy試劑盒(酶循環法,批號:22-0815)由北京九強生物技術股份有限公司生產。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件和GraphPad Prism 8.0軟件進行數據分析。血清學各項指標的正態性檢驗使用Kolmogorov-Smirnov檢驗,不符合正態分布的數據以中位數(P25,P75)表示,組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗,組間多重比較使用Bonferroni法。采用二元Logistic回歸分析TC、TG、HDL-C、LDL-C、BUN、Cr、UA、Hcy與AD的關系。以P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 3組血清學指標水平比較

除UA、TC和HDL-C外,3組其余血清學指標水平差異均具有統計學意義(P<0.05或P<0.001)。見表1。

表1 3組血清學各項指標水平比較

2.2 3組間血清學指標水平比較

將3組差異具有統計學意義的血清學指標進行組間兩兩比較,結果顯示,與非長壽組比較,AD組Cr、LDL-C、Hcy水平更高,長壽組BUN、TG、LDL-C、Hcy水平更高,差異均具有統計學意義(P<0.05或P<0.001);與長壽組相比,AD組Cr水平更高,BUN、TG水平更低,差異均具有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 3組間血清學指標水平兩兩比較結果

2.3 血清學指標水平與AD的相關分析

以是否為發生AD為因變量(否=0,是=1),以性別、年齡、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BUN、Cr、UA、Hcy為自變量,所有變量賦值見表2。二元Logistic回歸模型(單獨納入非長壽組為模型1;非長壽組合并長壽組為模型2)結果顯示,經校正性別和年齡后,模型1中TG水平增高(OR=12.367,95%CI 2.206～69.330,P=0.004)、LDL-C水平增高(OR=27.305,95%CI 4.264～174.850,P<0.001)、Hcy水平增高(OR=5.167,95%CI 1.882～14.185,P=0.001),均顯著增加了阿爾茨海默病的發病風險;模型2中Cr水平增高(OR=3.355,95%CI 1.175～9.580,P=0.024)、LDL-C水平增高(OR=5.765,95%CI 1.449～22.943,P=0.013)、Hcy水平增高(OR=4.810,95%CI 1.933～11.969,P=0.001),均顯著增加了阿爾茨海默病的發病風險。見表3。

表2 變量賦值表

表3 血清學指標水平與阿爾茨海默病的二元Logistic回歸分析

3.討論

根據慢性腎臟疾病流行病學協作(CKD-EPI)方程,血清Cr水平可用于計算估算的腎小球濾過率(eGFR),后者是慢性腎臟病(CKD)診斷和分期的重要指標之一[7],本研究中AD組血清Cr水平顯著高于非長壽組和長壽組,而非長壽組和長壽組之間的Cr水平無顯著差異。二元Logistic回歸分析顯示,在校正性別和年齡后,模型2血清Cr水平升高顯著增加阿爾茨海默病的發病風險,提示eGFR降低可能與阿爾茨海默病相關,這與最近研究的結論相似[8]。研究發現,尿毒癥毒素可能具有直接的神經毒性作用,eGFR、尿白蛋白肌酐比值(UACR)(慢性腎臟病的標志物)與海馬萎縮、血漿Aβ水平升高有關[9,10]。然而有研究指出,老年人群eGFR[<60ml/(min·1.73m2)]與認知功能下降之間無顯著關聯[11]。因此,eGFR降低或患慢性腎臟病的老年人群與阿爾茨海默病的確切關系仍不清楚。此外,本研究結果顯示,在3組老年人群中,阿爾茨海默病組血清UA水平最低,但3組間比較無顯著差異,二元Logistic回歸分析也提示模型1和模型2的UA水平升高均減低阿爾茨海默病的發病風險,但無統計學意義。多項研究表明,阿爾茨海默病患者血清UA水平降低或呈下降趨勢,UA水平升高可能對阿爾茨海默病有保護作用,因為其具有強大的抗氧化特性,可降低發病風險,延緩病程[5,6,12]。然而,Wang等[13]發現,由遺傳決定的UA水平與阿爾茨海默病風險無關,甚至出現相反結論,即認為遺傳預測的高水平UA可能增加阿爾茨海默病的風險。

本研究結果發現,長壽組的TG水平顯著高于AD組和非長壽組,AD組的TG水平稍高于非長壽組,但差異無統計學意義;AD組和長壽組的LDL-C水平均顯著高于非長壽組,長壽組LDL-C水平高于AD組,但差異無統計學意義,提示TG和LDL-C水平升高均與阿爾茨海默病有一定的相關性,但由于收集各組的例數偏少、部分老人使用降脂藥等原因,可能導致長壽組TG和LDL-C水平均高于AD組的假性偏差。二元Logistic回歸分析顯示,校正性別和年齡后,模型1的TG水平升高明顯增加阿爾茨海默病的發病風險;模型1和模型2的LDL-C水平升高均顯著增加阿爾茨海默病的發病風險。對于血清TG水平與阿爾茨海默病的相關性,目前研究結果并不一致。有研究指出,與健康對照組相比,AD組血清TG水平更高[14],TC、TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低與Aβ增加相關,被認為可作為生物標志物用于阿爾茨海默病的早期診斷[15]。也有研究發現TG水平對阿爾茨海默病的影響不顯著[16],健康對照組與AD組之間的TG水平無顯著差異,認為其可能不是認知障礙的潛在因素[17]。眾所周知,LDL-C在血管中合成,在肝臟中降解,是一種將膽固醇攜帶到外周組織細胞的脂蛋白顆粒,可導致動脈粥樣硬化性心血管疾病。膽固醇治療試驗證明,使用他汀類藥物每降低LDL-C 1mmol/L,重大血管事件的風險降低21%[18]。前瞻性流行病學研究發現,中年人群的高脂血癥是遲發性阿爾茨海默病的危險因素,在尸檢和體內成像研究中觀察到LDL-C水平升高與大腦中Aβ負荷增加有相關性[19],認為高水平的LDL-C具有血管和神經毒性作用,與阿爾茨海默病的發病機制有關。臨床試驗也表明,使用他汀類藥物可能使阿爾茨海默病患者受益,特別是那些ApoE4純合子患者的治療效果可能更好[20]。盡管如此,有研究指出阿爾茨海默病患者與健康對照組之間的LDL-C水平并無顯著性差異[21],隨機臨床試驗結果也顯示,與接受安慰劑的患者相比,接受他汀類藥物以降低LDL-C水平的患者在認知能力下降方面并無差異,提示降低LDL-C水平與認知能力無關[22,23]。因此,LDL-C水平增高與阿爾茨海默病是否存在確切關聯,目前仍存在不同觀點。

Hcy是一種非編碼氨基酸,在轉硫途徑中,由于胱硫醚-β-合成酶缺乏或活性降低可引起Hcy過量蓄積,從而導致高Hcy血癥。本研究結果顯示,長壽組和AD組的Hcy水平均較非長壽組顯著增高,而長壽組與AD組之間Hcy水平比較,差異無統計學意義。二元Logistic回歸分析顯示,校正性別及年齡后,模型1和模型2的Hcy水平升高均顯著增加阿爾茨海默病的發病風險,這與Zuin M等[3]研究的結論相一致。最近研究[24]發現高劑量的Hcy具有神經毒性作用,降低突觸蛋白的水平,增加氧化應激并引起興奮性傳遞亢進,還觀察到高濃度的Hcy會加速Aβ聚集。盡管血漿Hcy水平升高常被認為是認知功能下降和癡呆發展的一個強大而獨立的危險因素,但迄今為止具體機制尚無定論。

綜上所述,血清Cr、TG、LDL-C和Hcy水平升高均可顯著增加阿爾茨海默病的發病風險,提示控制好體內上述生物標志物的水平,對于老年人群預防阿爾茨海默病的發生具有重要意義。