SMARCAL1基因新發突變相關的Schimke免疫-骨發育不良1例報告

張 蝶,呂 玲

(天津市兒童醫院、天津大學兒童醫院內分泌科; 天津市兒科研究所、天津市兒童出生缺陷防治重點實驗室,天津 300074)

Schimke免疫-骨發育不良(SIOD)是由SCHIMKE等[1]于1974年報道,是一種常染色體隱性遺傳的罕見疾病,由SMARCAL1基因突變導致[2],國外既往報道的發病率為1/(300～100)萬,國內目前發病率不詳,但已有明確診斷的病例報道[3-5]。Schimke免疫-骨發育不良是一種進行性加重且可累及多個系統的疾病,主要的臨床表現為短軀干型身材矮小(軀干短、腰椎前突、腹部膨隆)、特殊面容(塌鼻梁、短頸)、皮膚色素沉著、腎病綜合征,患兒因脊柱骨骺發育不良,影像學檢查常存在椎體扁平,幾乎所有患兒均有腎臟損害,且呈進行性加重,早期表現為蛋白尿,腎臟活檢病理類型以局灶節段性腎小球硬化多見[6-7],另外此疾病常合并T細胞免疫缺陷、內分泌腺功能異常、腦發育受損等。本文收集1例SIOD患兒的臨床資料,并報告1處新發SMARCAL1基因變異位點。

1 臨床資料

1.1 一般情況

患兒,男,就診年齡為5歲3個月,因“發現生長落后5年余伴胸廓畸形2年”于2022年3月21日入院。入院查體:身高82.2 cm(<-3SD),體重11.1 kg,頭圍46.5 cm,胸圍49 cm,腹圍44 cm,指尖距85.5 cm,坐高43.2 cm,坐高/下身長1.1：1(

1.2 實驗室檢查

血常規:血紅蛋白139 g·L-1,白細胞5.22×109L-1,中性粒細胞比例56.3%,淋巴細胞比例31.2%,血小板292×109L-1。尿常規:尿比重(SG)1.024,PH 5.5,蛋白3+,鏡檢紅細胞0～2個·HP-1,白細胞0～1個·HP-1。糞便常規未見異常。生化檢查:鈉140 mmol·L-1,鉀4.99 mmol·L-1,鈣2.13 mmol·L-1,磷1.9 mmol·L-1,鎂0.79 mmol·L-1,堿性磷酸酶176 U·L-1,谷丙轉氨酶1 U·L-1,谷草轉氨酶35 U·L-1,γ谷氨酰轉肽酶7 U·L-1,總蛋白51.8(參考值61.0～79.0)g·L-1,白蛋白27.8(參考值39.0～54.0)g·L-1,球蛋白24(參考值15.0～34.0)g·L-1,肌酐24 μmol·L-1,尿素氮3.57 mmol·L-1;血脂:甘油三酯1.20 mmol·L-1(參考值0.00～2.26)mmol·L-1,膽固醇5.82(參考值0.00～5.20)mmol·L-1,高密度脂蛋白1.96(參考值>1.45)mmol·L-1,低密度脂蛋白3.51(參考值0.00～2.59)mmol·L-1。甲功三項:T3 1.03 nmol·L-1,T4 130.04 nmol·L-1,TSH 1.59 mU·L-1。ACTH+皮質醇:ACTH 29.56 pg·mL-1,皮質醇371.0 nmol·L-1。IGF-1 82(參考值22～208)ng·mL-1,IGF-BP 34.74(參考值1.1～5.2)μg·mL-1。甲狀旁腺激素2.75(參考值1.6～6.9)pmol·L-1。25羥維生素D23.7 ng·mL-1,25羥維生素D38.5 ng·mL-1,D2+D314.20 ng·mL-1。24 h尿蛋白定量:1769.3 mg·24 h-1(159.4 mg·kg-1·d-1)。

1.3 影像學檢查

患兒影像學表現見圖1。

骨齡:相當于3歲6個月(圖1A)。左上肢長骨像:左肱骨、左尺橈骨、左肘關節諸骨骨質未見異常。脊柱全長側位片:頸椎椎體變扁,椎間隙變窄,部分胸椎及腰椎椎體呈前高后低改變,脊柱生理曲度存在,部分椎間隙變窄(圖1B)。頭+垂體MRI:雙額頂葉白質區多發點線樣長T1長T2信號影,考慮血管周圍間隙增寬;右側小腦半球線樣及簇狀低信號影,考慮發育性靜脈異常(圖1C),垂體形態變扁,高度2 mm。

1.4 基因檢測

本例患兒以矮小就診,臨床表現存在短軀干型身材矮小、特殊面容、全身散在色素沉著,實驗室檢查結果示患兒存在低蛋白血癥、高膽固醇血癥、蛋白尿,即提示患兒存在腎病綜合征,影像學檢查提示本患兒存在脊柱干骺端發育異常,綜合上述情況,考慮本例患兒為綜合征相關矮身材,故對其進行相關基因學檢查。

征得患兒父母同意后,提取患兒及患兒父母外周血2 mL,提取基因組DNA,提取之后進行質檢,質檢合格后將1～3 μg的基因組DNA片段化至150 bp平均大小,然后進行末端修復、接頭連接和PCR擴增,進一步測序,測序后,將原始數據進行生物信息學分析并與多個數據庫關聯,并進行變異有害性預測。

基因變異結果:檢測到SMACAL1基因變異,分別為C.1334+1G>A(導致氨基酸改變splicing的剪接突變,為曾經報道過的致病性變異[4-6])和C.1866G>A(導致氨基酸改變P.W622X的錯義突變,為既往未報道的變異)。C.1334+1G>A突變位點來源為患兒父親,患兒父親該位點為雜合變異,患兒母親該位點無變異;C.1866G>A突變位點來源為患兒母親,患兒母親該位點為雜合變異,患兒父親該位點無變異見表1、圖2—3。

表1 患兒及其父母的基因變異結果

圖2 來源于患兒父親的基因變異圖譜

圖3 來源于患兒母親的基因變異圖譜

基因變異致病性分析:1)c.1334+1G>A(exon7,NM_014140),導致氨基酸改變splicing,為剪接突變。根據ACMG指南[8],該變異初步判定為致病性變異。2)c.1866G>A(exon12,NM_014140),導致氨基酸改變p.W622X,為無義突變。根據ACMG指南[8],該變異初步判定為致病性變異。

2 討論

SIOD為常染色體隱性遺傳性疾病,其診斷基于基因學檢測結果及臨床癥狀。SMACAL1基因變異是導致SIOD主要原因,以雜合復合變異常見[9-10],且即使具有相同位點的基因突變,臨床表現可不同[11]。多數患兒以腎臟疾病就診,表現為進行性加重的腎病綜合征,且對激素治療無效,預后較差;多數患兒死于感染及腎功能衰竭,但目前已有病例報道通過序貫干細胞腎移植后患兒腎功能恢復正常[12]。SIOD臨床表現常存在身材矮小,典型表現為軀干短小,主要由于脊柱骨骺端發育不良導致[13-14],常伴有特殊面容、皮膚色素沉著、免疫缺陷、腦血管疾病等情況,另有報道[15]發現SIOD有合并腦電圖異常的情況。既往病例報告[16]報道的患兒腦血管疾病考慮與腎臟疾病及免疫功能障礙導致血管閉塞性疾病及動脈粥樣硬化相關,而本例患兒出現腦血管發育異常為既往報道的病例未報告的臨床表現,目前與SIOD的相關性尚不明確。經檢測,本例患兒存在SMACAL1基因變異,分別為C.1334+1G>A和C.1866G>A,且C.1866G>A的錯義突變為既往未報道過的變異,結合本例患兒的臨床癥狀,最終明確診斷為SIOD。

以“矮小”就診的患兒,如合并腎功能損害、骨骺發育異常、特殊面容、皮膚色素沉著等臨床表現,需警惕SIOD可能,明確診斷需基于基因學檢測結果及臨床癥狀。