遼東楤木藥理作用研究進展

何大洪，曾玲暉，陳 鵬

浙大城市學院醫學院，浙江 杭州 310015

遼東楤木［Aralia elata（Miq.）Seem.］又稱龍牙楤木，為五加科（Araliaceae）楤木屬（AraliaLinn.）多年生落葉灌木植物，在我國黑龍江、吉林中部和遼寧東北部地區資源豐富、栽培技術成熟且有大量人工種植［1］。遼東楤木作為楤木類藥材最早記載于唐代孫思邈的《千金方》。隨著現代科學的進步，人們嘗試通過現代藥理學方法對遼東楤木的藥理作用進行研究。目前，研究者已從遼東楤木的根、莖、葉中分離得到多種活性化合物，主要包括皂苷類化合物、黃酮類化合物、糖類化合物、脂肪類化合物、氨基酸類化合物及無機元素等，其中皂苷類化合物作為主要的藥效物質研究較多［2］。遼東楤木提取物及其活性成分在心血管系統、抗腫瘤、降血糖、調血脂、保肝護肝、神經保護、抗炎和鎮痛等諸多方面具有顯著的藥理學活性。本文闡述了遼東楤木的藥理學作用及其分子機制，不僅可以為其開發、利用提供理論依據，同時也為臨床上多種疾病的治療提供潛在的候選藥物。

1 對心血管系統的藥理作用

隨著溶栓治療和經皮冠脈介入術的發展，心肌缺血梗死的搶救成功率得到一定提升，但不可避免的是因心肌缺氧/復氧后帶來的MIRI。遼東楤木在心血管系統的藥理研究相對較早且深入，主要包括對抗心肌缺血、緩解繼發性MIRI 等作用。

1.1 遼東楤木恢復心肌缺血時的離子穩態平衡

1.2 遼東楤木可抑制MIRI 后多種途徑介導的炎癥反應

遼東楤木總皂苷可顯著抑制CD40L/CD40 信號通路，從而減少血小板CD40L/CD40 信號的活化，抑制GPⅡb/Ⅲa介導的血小板聚集和黏附，緩解血栓形成和血管堵塞而導致的無復流現象。遼東楤木總皂苷還可顯著抑制巨噬細胞、中性粒細胞的CD40L/CD40 信號通路的激活，從而抑制白細胞產生的大量活性氧以及多種炎癥因子，緩解氧化應激和炎癥反應［17-18］。此外，遼東楤木總皂苷通過激活PI3K-Akt 信號通路抑制NLRP3 炎癥小體通路，從而緩解MIRI 繼發的炎癥反應以及炎癥引發的心肌細胞死亡［19］。局部炎癥反應失控和內皮細胞的損傷可使細胞黏附分子的表達增多，從而導致心室重塑［20-21］。然而遼東楤木總皂苷雖然能夠顯著緩解因氧化應激導致的MIRI，但對細胞黏附分子生成所引起的心室重塑無顯著性作用［22-23］。綜上，遼東楤木可以通過多種抗炎機制抑制炎癥引發的心肌細胞死亡，但對炎癥繼發的心室重塑無影響。

早期研究主要圍繞遼東楤木通過抗氧化等實現對心肌細胞損傷的保護作用，隨著對遼東楤木藥效物質基礎及其作用機制的不斷認識，發現遼東楤木總皂苷和多種單體成分可通過恢復離子穩態平衡和抑制炎癥反應顯著緩解心肌缺血以及心肌缺血繼發的MIRI。此外，遼東楤木可以通過影響血液成分，如多種離子水平、血液流變學以及機體炎癥反應，對癥治療心肌缺血及MIRI“氣虛血瘀”、“濁邪”，從而實現“補氣安神，強精滋腎，祛風活血”之功效［24-26］。未來，對于遼東楤木在心血管系統的藥理作用需要利用新的技術方法及新的機制來不斷進行闡釋，從而為其應用提供良好的基礎。

2 抗腫瘤作用

目前，抗腫瘤治療藥物主要包括放化療以及靶向治療藥物等，開發具有高效低毒、多靶點且能夠顯著提高腫瘤患者治愈率的新藥物具有重要意義。遼東楤木具有良好的抗腫瘤作用，有望成為臨床抗腫瘤的候選藥物。

2.1 抗呼吸、消化系統腫瘤作用

研究發現，遼東楤木的有效組分遼東楤木葉總皂苷可以通過下調COX-2 的表達明顯抑制裸鼠A549 肺癌細胞體外移植瘤的生長，降低腫瘤組織的微血管密度［27］。此外，從遼東楤木的根部提取得到的單體多糖AER-A3和葉中提取得到的三種三萜皂苷Congmuyenosides C～E 均能抑制A549 肺癌細胞的增殖［28-29］。研究發現，遼東楤木葉總皂苷可以明顯上調H22 肝癌細胞荷瘤小鼠p53 和PCNA 的表達，從而引起細胞周期阻滯，其藥效與30 mg/kg 環磷酰胺相當［30］。此外，遼東楤木多糖對SMMC-7721 肝癌細胞顯示出體外抑制活性，可提高荷瘤小鼠脾臟和胸腺質量以及增加淋巴細胞數且呈濃度依賴性，增加NK 細胞和巨噬細胞活性，表明遼東楤木多糖在抑制腫瘤增殖的同時可通過增強機體的免疫能力抵抗腫瘤［31-32］。遼東楤木葉總皂苷能夠有效抑制人BGC胃癌細胞增殖并誘導其凋亡，但具體分子機制不清楚［33］。遼東楤木葉總皂苷可顯著抑制HT-29結腸癌細胞增殖并促進其凋亡且呈劑量依賴性，同時通過下調Polo 樣激酶1 的表達，阻滯HT-29 細胞于G0/G1期［34］。遼東楤木葉總皂苷對HT-29結腸癌細胞荷瘤裸鼠的腫瘤生長具有顯著的抑制作用，其中150 mg/kg 遼東楤木葉總皂苷與20 mg/kg 5-氟尿嘧啶的抑制率相當，其體內抑瘤機制與抑制TLR-4/NF-κB信號通路以及下調IL-1、腫瘤壞死因子-α的表達有關［35］。

在遼東楤木單體成分中，AER-A3 和Congmuyenosides C～E 均能抑制HepG2 肝癌細胞增殖［28-29］。此外，研究發現來源于遼東楤木的一種蛋白質Aralin 對MIA PaCa-2 胰腺癌細胞、MKN45 胃腺癌細胞、HepG2 肝癌細胞都具有顯著的抗腫瘤活性［36］。Aralin 作為一種Ⅱ型核糖體失活蛋白通過其RNAN-糖苷酶結構域切割28S rRNA 的N-糖苷鍵抑制核糖體蛋白活性和作用于高密度脂蛋白的受體高密度脂蛋白結合蛋白來發揮抑制腫瘤生長和促進腫瘤細胞凋亡的作用［37-38］。

以上研究表明，遼東楤木對呼吸、消化系統腫瘤均具有顯著的抗腫瘤作用，且其抗腫瘤藥效物質基礎主要為總皂苷類物質，而其抗腫瘤作用機制主要與誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖有關。

2.2 抗乳腺癌及婦科腫瘤作用

遼東楤木葉總皂苷對人乳腺癌細胞MCF-7具有劑量依賴性的增殖抑制作用和促細胞凋亡作用。隨藥物濃度增加，遼東楤木的G0/G1 期阻滯作用增強；同時遼東楤木通過線粒體凋亡通路（包括三條MAPK 信號通路即JNK 信號通路、ERK1/2 信號通路、p38MAPK 信號通路）及內質網應激通路共同促進MCF-7 細胞的凋亡［39-40］。此外，遼東楤木與5-氟尿嘧啶聯合使用對MCF-7 乳腺癌荷瘤小鼠的抑瘤率明顯高于單獨使用，其增效機制可能與免疫調節有關；同時，遼東楤木又可明顯減輕5-氟尿嘧啶對免疫器官和骨髓的毒性作用［41-42］。此外，遼東楤木葉總皂苷對耐順鉑的SKOV3 卵巢癌細胞株具有劑量依賴性的抑制作用，其機制主要包括下調肺耐藥蛋白的表達以及抑制NF-κB介導的炎癥反應［43］。對遼東楤木單體成分抗婦科腫瘤的研究發現，Congmuyenosides C～E 對SKOV3 卵巢癌細胞具有抗腫瘤作用［29］。同時，Aralin 通過上一節所述機制對OVK18 卵巢癌細胞和HeLa 宮頸癌細胞均具有抑制作用［36-38］。以上研究表明，遼東楤木在體內外對乳腺癌均具有顯著的抑制作用，與化療藥物合用時具有增效減毒的作用。同時，對卵巢癌尤其是耐順鉑的SKOV3 卵巢癌細胞株同樣具有顯著的抑制作用，可見遼東楤木在乳腺及婦科腫瘤治療中的潛在價值。

不過，社會上接受過急救培訓的人數太少。中國接受心肺復蘇基本生命支持培訓的人口，占總人口比率不足1%，普通百姓也缺乏急救知識。

上述遼東楤木抗腫瘤作用機制總結如附表1所示。遼東楤木具有較為廣譜的抗腫瘤作用，而對其確切的抗腫瘤機制研究是促進其開發利用的關鍵。研究發現，遼東楤木總皂苷、皂苷單體、多糖、蛋白質對多種腫瘤均具有抑制作用，并初步確認了遼東楤木有效成分化學結構與其生物活性的相關性。目前，遼東楤木抗腫瘤作用機制主要包括以下幾方面:①抑制腫瘤生長，促進其凋亡；②增強機體免疫力；③具有增效減毒功效。以上對其現代藥理學的研究與傳統中醫藥抗腫瘤的治則“扶正驅邪”相一致。

3 調節代謝作用

3.1 降血糖作用

遼東楤木具有良好的降血糖作用。研究發現，遼東楤木果實水煎液對四氧嘧啶破壞胰島β細胞的1 型糖尿病模型具有明顯的降血糖作用，可增加血清中胰島素含量并降低胰高血糖素含量［44］。進一步研究顯示，遼東楤木對正常動物以及鏈脲佐菌素等造成的高血糖模型均具有濃度依賴性的降血糖作用。

此外，在糖尿病進展的后期，由于代謝異常、內分泌紊亂、免疫功能異常，常繼發心血管系統疾病、腎損傷、神經損傷、視網膜病變。遼東楤木對糖尿病造成的并發癥也具有良好的療效。遼東楤木總皂苷可減緩糖尿病性心肌病早期階段的進展［46］；可抑制因糖尿病導致的白內障形成，對視網膜神經節細胞具有良好的神經保護作用，主要是通過下調OGT、SREBP-1 的表達、改善胰島素抵抗、減少NF-κB p65 亞基的N-乙酰糖基化修飾等方式抑制視網膜神經節細胞的凋亡［47-49］。

綜上所述，遼東楤木具有優良的降血糖作用，還具有預防和緩解糖尿病造成的繼發性疾病的作用。遼東楤木這種兼顧降血糖及減緩糖尿病并發癥的雙重作用，在臨床治療中具有明顯的優勢，但目前對其藥效物質基礎的研究以及降血糖關鍵作用機制的研究尚不充分，還須進一步研究以利于未來更好地開發利用。

3.2 調血脂作用

遼東楤木具有調血脂、改善胰島素抵抗、抗脂肪肝、預防動脈粥樣硬化等作用。在調血脂、改善胰島素抵抗方面，遼東楤木提取物在體外實驗中顯著降低HepG2細胞中的總膽固醇水平且呈劑量依賴性，在體內實驗中改善高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗［50-51］。他汀類藥物的靶點為HMG-CoA 還原酶，貝特類藥物的靶點為PPAR，而遼東楤木可以同時作用于以上兩個靶點。遼東楤木提取物一方面可以激活Akt/GLUT4通路從而下調SREBP-1c等脂肪合成基因，并上調PPARα等脂肪分解基因；另一方面可以抑制HMG-CoA還原酶的活性，最終阻斷膽固醇代謝通路、抑制游離膽固醇的合成［50-51］。在抗脂肪肝方面，遼東楤木皂苷能夠降低因長期高脂飲食導致的肝脂肪指數，上調肝脂肪酶的表達，具有降低血液中總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白的作用［52］。在抗動脈粥樣硬化方面，Elatoside C 可以通過增加FoxO1 的表達水平誘導自噬來減輕氧化低密度脂蛋白誘導的HUVEC 損傷，而Calenduloside E 則通過靶向Hsp90AB1 減少了氧化低密度脂蛋白誘導的HUVEC 氧化損傷及凋亡，提示Elatoside C 和Calenduloside E 可成為治療動脈粥樣硬化的潛在藥物［53-55］。綜上，遼東楤木具有良好的調血脂作用，未來這可能是遼東楤木研究的重要方向之一。

4 保肝護肝作用

肝臟中的氧化應激是導致肝臟損傷的重要因素，因此，具有緩解肝臟氧化應激相關作用的藥物可以抑制多種因素導致的肝臟損傷［56］。研究發現，遼東楤木的乙醇提取物能夠緩解因苯并［a］芘導致的肝損傷，降低氧化應激，恢復肝臟的脂代謝能力［57］。在大鼠過度訓練動物模型的研究中發現，遼東楤木醇提取物可通過抑制肝臟中氧化物質過度生成導致肝損傷［58］。研究發現，遼東楤木葉總皂苷可以顯著降低四氯化碳、D-半乳糖胺誘導的急性肝損傷，其機制可能是誘導肝細胞內酶系統，從而促進肝細胞的核酸、蛋白質、糖原的合成，保護肝細胞膜的正常結構而起到改善肝損傷的作用［59］。遼東楤木總皂苷還可以緩解四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化，表明遼東楤木皂苷具有抗肝纖維化作用［60］。另有研究發現，遼東楤木總皂苷可通過減少內質網應激關鍵蛋白肌醇依賴性激酶1α的磷酸化，抑制其介導的JNK和NF-κB 信號通路的激活，從而發揮治療非酒精性脂肪性肝炎的作用［61］。

綜上，遼東楤木不同藥用部位的提取物及有效組分均具有肝臟保護作用，其護肝作用與維持肝臟的氧化還原穩態有關。肝臟作為人體關鍵的代謝器官，維護其功能對于患者至關重要。護肝藥物合并治療藥物使用具有增效減毒的功效，可以提高患者的治療耐受性。然而，目前臨床上可以用于配合長期服藥患者合并使用的護肝藥物匱乏，遼東楤木有望為臨床護肝治療提供新的方法。

5 神經保護作用

已有研究發現，遼東楤木具有顯著的神經保護作用。遼東楤木活性組分研究發現，遼東楤木總皂苷能夠明顯抑制腦內單胺氧化酶B 活性，緩解因單胺氧化酶B 活性異常帶來的過氧化物生成過多而導致的神經元損傷［62］。而對遼東楤木根皮醇提取物研究發現，提取物可能通過提高海馬組織抗氧化能力緩解因過度運動導致海馬BDNF上調及NGF下調，從而在調節突觸發育、突觸可塑性、學習記憶、神經保護方面具有重要作用［63-68］。另有研究發現，遼東楤木的乙醇提取物可提高腦內乙酰膽堿含量，抑制乙酰膽堿酯酶的活性；遼東楤木還可通過提高腦超氧化物歧化酶含量，降低丙二醛含量減少氧化應激，促進Akt磷酸化，防止JNK、τ 蛋白的過度磷酸化，抑制慢性酒精暴露誘導的神經細胞凋亡［69-70］。

遼東楤木的單體皂苷也具有神經保護作用。Wang等［71］發現，Eclalbasaponin Ⅰ可明顯減少因過氧化氫誘導的氧化應激，其抗氧化機制與誘導保護性自噬及顯著抑制細胞凋亡有關。此外，Eclalbasaponin Ⅰ可活化MAPK 家族信號通路中的p38、ERK 通路，其保護作用能夠被p38、ERK抑制劑顯著逆轉；但對JNK通路影響不大。

綜上，遼東楤木可以影響小鼠腦內單胺氧化酶B 活性，而該酶的活性與神經系統退行性疾病密切相關，提示遼東楤木可能具有神經保護作用。遼東楤木發揮神經保護以及神經營養作用的機制可能與其抗氧化作用及調控NGF和BDNF相關。隨著對遼東楤木神經保護作用機制的不斷闡明，遼東楤木有望為神經系統退行性疾病這一臨床難題的解決提供新的方案。

6 抗炎、鎮痛作用

遼東楤木總皂苷或其提取物具有良好的抗炎活性。研究發現，遼東楤木的乙醇提取物可抑制巨噬細胞的炎性介質合成，抑制細菌脂多糖對巨噬細胞的激活，并抑制COX-2、iNOS 和NF-κB 的活性，因而可顯著減少巨噬細胞炎性細胞因子的合成，從而發揮抗炎作用［72］。且遼東楤木總皂苷可顯著減輕醋酸所致內臟疼痛并降低由二甲苯所致實驗小鼠耳廓的腫脹程度，顯示出較強的抗炎鎮痛作用［73］。對其確切的抗炎有效成分研究發現，八種遼東楤木單體皂苷Elatoside A，Elatoside C，Tarasaponin Ⅴ，Congmuyanoside Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅤ可顯著降低fMLP誘導的人中性粒細胞超氧化物生成，其中Congmuyanoside Ⅴ、Ⅻ和ⅩⅤ可顯著降低花生四烯酸誘導的人中性粒細胞超氧化物生成［74-75］。而上述單體皂苷可能是通過下調中性粒細胞酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，同時抑制p47phox、p67phox、rac 的細胞膜易位，抑制超氧化物生成，進而發揮其抗炎藥效［74-76］。另有研究表明，來源于遼東楤木的一種齊墩果酸OA 可抑制細菌脂多糖誘導的raw 264.7 細胞炎性細胞因子合成，其機制與OA 抑制NF-κB 抑制蛋白α 的磷酸化，減少NF-κB 核易位，從而下調COX-2和iNOS的基因表達有關；此外，OA 還抑制MAPK 家族信號通路，降低ERK1/2、p38和JNK 的磷酸化水平，因此具有顯著的抗炎效應［77］。

上述研究表明，遼東楤木抗炎作用的研究主要集中在抑制超氧化物的生成以及傳統的抗炎通路NF-κB 等抗炎機制。而未來加快對于相對匱乏且遲滯的遼東楤木的抗炎及鎮痛作用機制研究，利于進一步促進中藥材遼東楤木的產業化應用。

7 結 語

遼東楤木作為我國東北地區一種藥食同源的傳統中藥材，具有抗心血管疾病、抗腫瘤、降血糖、調血脂以及抗炎、鎮痛等廣泛的藥理學作用。對遼東楤木的深入研究有望將其開發成為臨床候選藥物。目前對遼東楤木藥理作用的研究多聚焦于提取物及總皂苷的藥理活性研究，而其確切的藥效物質基礎以及關鍵的藥理作用機制研究仍處于停滯階段，且多數已發現的藥理活性的作用機制尚未完全闡明，阻礙了其進一步開發利用。為了進一步加快遼東楤木的開發利用，未來針對遼東楤木的研究可重點關注以下研究方向。

（1）探究遼東楤木確切藥效物質基礎。藥效物質的深入研究是傳統中藥材進行現代化研究的基礎，因此，優化其有效成分的提取分離方法，尤其是利用現代技術手段如多組學/系統生物學方法充分認識其藥效物質基礎及藥理作用是目前遼東楤木研究的重要內容。

（2）基于整體觀的遼東楤木現代藥理學研究。整體觀是指將藥物進入體內后針對不同疾病的最終藥效作為考察藥物效用的方法，是對藥物效用認識的一種新觀點，也是克服其藥效物質基礎研究尚不確切情況下的可行性研究思路。采用新的具有整體觀的藥理學研究手段是對其進行藥理機制研究的關鍵所在，而采用血清藥理學這一實驗方法結合組學技術，實現整體性與高通量相結合的研究便是對中藥復雜成分進行機制研究的有效手段，是遼東楤木未來重要的研究方向之一。

（3）針對不同疾病采用 “有效成分配伍”使用。有效成分配伍是指將藥物發揮效用的不同成分相互配合使用的過程，通過有效成分配伍從而取長補短、多效協同。例如將遼東楤木的抗腫瘤有效成分與遼東楤木護肝有效成分以及鎮痛有效成分進行適當配伍，可以實現遼東楤木發揮抗腫瘤藥效的同時，緩解因抗腫瘤藥物的肝臟損傷作用引起的抗腫瘤藥效的下降，此外，合用遼東楤木鎮痛有效成分也可緩解腫瘤患者的癌痛，從而達到“一藥多效”的協同作用［78］。因此，未來隨著對遼東楤木藥效物質基礎研究的充分，遼東楤木有效成分的配伍將具有劑量、藥效毒性以及不同成分之間化學反應的可控，進而實現生產的質量可控，從而為遼東楤木的現代化研究及應用提供新思路。

本文附表見電子版。

志謝 研究得到國家級大學生創新創業訓練計劃（20221 3021030）支持。感謝陳瑩、王昱宸、周洲、許航瑋、朱曼莉在稿件審閱修改中提供幫助

Acknowledgements This study was supported by the National Undergraduate Training Program for Innovation and Entrepreneurship (202213021030).We thank CHEN Ying,WANG Yuchen, ZHOU Zhou, XU Hangwei and ZHU Manli for reviewing and revising the manuscript

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)