通心絡膠囊聯合瑞舒伐他汀在冠心病患者PCI后并發支架內再狹窄中的應用

湯慧民，朱志勇，陳小貞

1.平煤神馬醫療集團總醫院心內科，河南 平頂山 467002；

2.阜外華中心血管醫院心內科，河南 鄭州 450000

我國冠心病發病率約為2.5%，臨床常采用經皮冠狀動脈介入術(PCI)進行治療，但部分患者術后常發生支架內再狹窄[1]。瑞舒伐他汀屬于調脂類藥物，可改善血管內皮功能，降低炎性細胞因子水平，減輕心肌細胞損傷，但長期使用效果不佳，部分患者難以從中獲益[2]。中醫學認為PCI可局部清除“瘀”、“痰”等病理產物，而術中可造成血管內皮損傷，引起氣虛血瘀。通心絡膠囊具有補益心氣、益氣活血、化瘀止痛之效，并可促進血瘀征象恢復[3]?，F代藥理學研究表明通心絡膠囊可抑制氧化應激反應，增強心肌細胞活性[4]。但通心絡膠囊、瑞舒伐他汀在冠心病患者PCI 后并發支架內再狹窄中的應用報道較少。本研究主要探討冠心病患者PCI 后聯合應用通心絡膠囊、瑞舒伐他汀對支架內再狹窄、心功能、炎性因子、內皮細胞損傷指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年1 月于平煤神馬醫療集團總醫院行PCI 治療的100 例冠心病患者為研究對象。納入標準：(1)符合冠心病診斷標準[5]；(2)首次接受PCI 治療者；(3)心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；(4)近期未接受中藥及相關物理治療者。排除標準：(1)擴張性心臟病、風濕性心臟病等其他心臟病史者；(2)合并其他器官嚴重疾病者；(3)治療依從性不佳者；(4)合并急慢性感染疾病者；(5)對本研究藥物過敏者。采用奇偶數分組法將患者分為單一組和聯合組，每組50 例。單一組患者術后予以瑞舒伐他汀治療，聯合組患者術后予以通心絡膠囊聯合瑞舒伐他汀治療。單一組患者中男性38 例，女性12 例；年齡52～71 歲，平均(61.38±2.93)歲；體質量指數(BMI)18～27 kg/m2，平均(22.61±1.38)kg/m2；基礎疾?。焊咧Y21例、高血壓11例、糖尿病12 例。聯合組患者中男性32 例，女性18 例；年齡51～73 歲，平均(62.21±3.27)歲；BMI 19～28 kg/m2，平均(23.02±1.24)kg/m2，基礎疾?。焊哐Y17例、高血壓13例、糖尿病10例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者PCI后予以常規治療，即口服氯吡格雷片(替格瑞洛，浙江海正，規格90 mg/片)，90 mg/次，2 次/d；口服阿司匹林腸溶片(拜爾，規格100 mg/片)，100 mg/次，1 次/d。單一組患者在此基礎上予以瑞舒伐他汀(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20143337，規格：5 mg)治療，睡前口服，20 mg/次，1次/d。聯合組患者在對照組基礎上口服通心絡膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z19980015，規格：0.26 g)，0.78 g/次，3次/d。兩組連續治療6個月。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)再狹窄程度及再狹窄發生率：治療6 個月后比較兩組患者的再狹窄程度及其發生率。再狹窄程度=(狹窄部位近心端正常血管直徑-狹窄處血管直徑)/狹窄處近心端血管直徑×100%。再狹窄定義為支架內或支架邊緣5 mm 范圍內管腔直徑狹窄率＞50%[6]。(2)心功能指標：治療前、治療3個月、治療6個月后，采用DC-38心臟超聲(上海聚慕醫療器械有限公司)檢查兩組患者的左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWD)。(3)炎性因子：治療前、治療3 個月、治療6 個月后，空腹抽取兩組患者的外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上層血清待測(-80℃)。采用ELISA 法檢測血清高敏C 反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，上海酶聯生物提供檢測試劑盒。(4)內皮細胞損傷指標：治療前、治療3個月、治療6個月后，采用ELISA 法檢測兩組患者的血清內皮細胞微粒(EMPs)、血管性假血友病因子(vWF)、內皮素-1(ET-1)水平，武漢優爾生科技股份有限公司提供檢測試劑盒。(5)微小RNA-140-3p(miR-140-3p)、Toll樣受體4(TLR4)表達量：治療前、治療3個月、治療6 個月后，采用miRNA 提取試劑盒、Trizol 試劑分別提取兩組患者的血清總RNA。參照通用反轉錄試劑盒說明書將RNA反轉錄為cDNA，依據qRT-PCR 試劑盒配置擴增體系，擴增完成后依據2-ΔΔCt法計算miR-140-3p、TLR4 mRNA 相對表達量，試驗過程所涉及試劑盒均購自北京天根生化科技有限公司。(6)心血管不良事件發生情況：統計治療期間兩組患者的心絞痛、心律失常、心力衰竭發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行數據統計學分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料組間比較采用檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后的再狹窄程度和再狹窄發生率比較 治療6個月后，聯合組患者的狹窄程度、再狹窄發生率分別為(23.52±2.84)%、4.00%，明顯低于單一組的(29.18±3.27)%、16.00%，差異均具有統計學意義(t=9.241，χ2=4.000，P＜0.05)。

2.2 兩組患者治療前后的心功能指標比較 治療前，兩組患者的心功能指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3 個月、6 個月后，兩組患者的LVEF明顯高于治療前，LVEDD、LVPWD 明顯低于治療前，且聯合組變化幅度大于單一組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療6 個月后，兩組患者的LVEF 明顯高于治療3 個月后，LVEDD、LVPWD 明顯低于治療3 個月后，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的心功能指標比較(±s)Table 1 Comparison of cardiac function indexes before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表1 兩組患者治療前后的心功能指標比較(±s)Table 1 Comparison of cardiac function indexes before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個月后比較，bP＜＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的炎性因子水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3 個月、6 個月后，兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于治療前，且治療6個月后明顯低于治療3個月后，差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療3 個月、6 個月后，聯合組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于單一組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 2 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表2 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 2 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個月后比較，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的內皮細胞損傷指標比較 治療前，兩組患者的內皮細胞損傷指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3個月、6個月后，兩組患者的EMPs、vWF、ET-1 明顯低于治療前，且治療6 個月后兩組患者的EMPs、vWF、ET-1 明顯低于治療3個月后，差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療3 個月、6個月后，聯合組患者的EMPs、vWF、ET-1明顯低于單一組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的內皮細胞損傷指標比較(±s)Table 3 Comparison of indicators of endothelial cell damage before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表3 兩組患者治療前后的內皮細胞損傷指標比較(±s)Table 3 Comparison of indicators of endothelial cell damage before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個月后比較，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜＜0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的血清miR-140-3p、TLR4 表達量比較 治療前，兩組患者的血清miR-140-3p、TLR4 表達量比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療3 個月、6 個月后，聯合組患者的miR-140-3p 表達量明顯高于治療前，TLR4 表達量明顯低于治療前，且治療6個月后，miR-140-3p、TLR4表達量變化幅度大于治療3個月后，差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療3 個月、6 個月后，聯合組患者的miR-140-3p 表達量明顯高于單一組，TLR4 表達量明顯低于單一組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但治療前后單一組患者的miR-140-3p、TLR4 表達量比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清miR-140-3p、TLR4表達量比較(±s)Table 4 Comparison of serum miR-140-3p and TLR4 expression levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表4 兩組患者治療前后的血清miR-140-3p、TLR4表達量比較(±s)Table 4 Comparison of serum miR-140-3p and TLR4 expression levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個月后比較，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.6 兩組患者的心血管不良事件發生情況比較 單一組患者出現心絞痛5例、心律失常2例、心力衰竭2例；聯合組患者出現心絞痛1例、心律失常1例。聯合組患者的心血管不良事件發生率為4.00%(2/50)，明顯低于單一組的18.00%(9/50)，差異有統計學意義(χ2=5.005，P=0.025)。

3 討論

冠心病發生發展與免疫炎性反應、斑塊破裂有關。PCI后支架內再狹窄發病機制與血管平滑肌細胞過度增殖、遷移有關，還可能與炎性反應、血管內皮細胞損傷、血栓形成、氧化應激、免疫失衡等有關[7]。

瑞舒伐他汀可降低肝內/血漿內膽固醇合成，抑制血栓形成、炎性反應，穩定粥樣斑塊，改善心功能[8]。PCI 后病機為氣虛血瘀、本虛標實，以本虛為主，兼有淤血、痰濁、氣滯。通心絡膠囊屬于中藥合成制劑，其組分為人參、水蛭、土鱉蟲、全蝎、赤芍散、蜈蚣、檀香，中醫學認為人參具有補益心氣、疏通脈絡之效；水蛭、土鱉蟲、全蝎具有化瘀活血、祛風止痙、攻毒散結、通絡鎮痛之效；赤芍散具有散血行瘀、強心降脂之效；蜈蚣具有息風鎮痙、通絡止痛之效；檀香具有行氣化瘀、散寒調中之效；諸藥合用標本兼顧，攻補兼施，補元氣以助血行，散痰濁以化瘀通脈，共奏通絡活血、益氣止痛之效[9]?，F代藥理學表明通心絡膠囊可促使血管擴張、心臟收縮，抑制血小板聚集、活化，提高自身免疫力[10]。本研究結果顯示聯合組狹窄程度、再狹窄發生率低于單一組，提示通心絡膠囊可降低PCI 后支架內再狹窄發生風險，聯合治療可發揮協同作用。本研究發現治療后聯合組患者的LVEF高于單一組，LVEDD、LVPWD低于單一組，與張龍等[11]研究結果相似，提示通心絡膠囊可改善心功能。其原因可能為在瑞舒伐他汀基礎上應用通心絡膠囊，可改善心肌微循環，降低血管阻力，增強卵磷脂膽甾醇?；D移酶活性。hs-CRP、IL-6、TNF-α與冠心病發生發展密切相關，其水平升高可激活巨噬細胞，促使基質金屬蛋白酶分泌，引起斑塊破裂，促進血栓形成[12]。本研究結果顯示治療后聯合組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于單一組，提示聯合治療可減少炎性因子釋放量。這對抑制血管內膜炎性反應、穩定動脈粥樣斑塊及減少支架內再狹窄發生具有重要意義。

EMPs、vWF、ET-1可反映冠心病患者內皮功能障礙，并可參與內皮細胞凋亡、血栓形成過程[13]。本研究結果顯示，治療后聯合組EMPs、vWF、ET-1 低于單一組，提示通心絡膠囊可改善內皮功能。其原因可能為通心絡膠囊、瑞舒伐他汀可發揮協同增效作用。瑞舒伐他汀可提高一氧化氮合酶表達，增加內皮細胞內一氧化氮(NO)含量，舒張血管內皮，減少心臟耗氧量，抑制血管外基質合成，減輕內皮損傷[14]。通心絡膠囊可降低細胞黏附分子、內皮素水平，抑制血栓形成，改善血液流變學，抑制易損斑塊單核細胞趨化蛋白生成，進而改善血管內皮功能[15]。研究表明TLR4是冠心病患者PCI后支架內再狹窄的危險因素，而miR-140-3p是其保護因素，TLR4可調節心肌細胞凋亡，參與冠心病循環系統內皮功能損傷、炎性反應過程；miR-140-3p 可靶向調控TLR4表達[16]。既往研究表明通心絡膠囊可抑制TLR4表達，以此減輕炎性反應程度[17]。本研究結果顯示，治療后聯合組miR-140-3p 表達量高于單一組，TLR4 表達量低于單一組，而治療前后單一組miR-140-3p、TLR4表達量比較差異無統計學意義，這也是本研究創新之處。分析原因可能為通心絡膠囊可能通過調節miR-140-3p/TLR4表達，抑制機體炎性反應，減輕血管內皮細胞損傷，進而減少PCI后支架內再狹窄發生。同時本研究發現聯合組心血管不良事件發生率低于單一組，提示聯合治療可降低心血管不良事件發生風險。

綜上所述，冠心病患者PCI后予以通心絡膠囊、瑞舒伐他汀聯合治療，可降低支架內再狹窄程度、再狹窄發生率、心血管不良事件發生率，改善患者心功能，抑制炎性反應，減輕內皮細胞損傷，其作用機制可能與調節miR-140-3p/TLR4 信號通路有關。但本研究存在一定不足，如通心絡膠囊對PCI 后冠心病患者其他方面的影響尚未明確，且關于其具體調控機制仍需進一步探究。