丙戊酸鈉聯合卡馬西平治療腦梗死繼發性癲癇對患者癲癇發作頻率、認知功能的影響

買佳琪，安成，劉春瑩，楊霖松，趙悅，拓珍

1.咸陽市第一人民醫院藥學部靜配中心，陜西 咸陽 712000；

2.咸陽市第一人民醫院神經內科，陜西 咸陽 712000；

3.咸陽市第一人民醫院神經外科，陜西 咸陽 712000；

4.西安高新醫院神經內科，陜西 西安 710000

繼發性癲癇是罹患腦梗死之后常見的并發癥，其不但會導致患者神經功能恢復受阻，還會導致腦損傷程度加重，嚴重影響患者預后[1]。因此，為腦梗死繼發性癲癇選擇合適的治療藥物對患者病情的轉歸有重要意義。丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA)是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，可用于治療各類癲癇癥，其可調節突觸間隙抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，γ-GABA)的濃度，從而發揮抑制神經元的興奮性的作用，而神經元興奮性異常增加是癲癇發病的基礎，因此通過使用VPA可最終實現抑制癲癇發病[2-3]?？R西平(carbamazepine，CMZ)是單純及復雜部分性發作癲癇患者治療的首選藥，其可以削弱神經遞質對大腦的神經的興奮作用，降低神經元的興奮度，從而緩解患者腦梗死繼發性癲癇的癥狀[4]。但兩者聯合用于治療腦梗死繼發性癲癇是否可明顯減少癲癇發作頻率，改善患者認知功能，臨床則鮮有報道?；诖?，本文將分析VPA 聯合CMZ 治療腦梗死繼發性癲癇患者對癲癇發作頻率、認知功能的影響，旨在為臨床治療腦梗死繼發性癲癇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020 年1 月至2022年1 月于咸陽市第一人民醫院治療的90 例腦梗死繼發性癲癇患者的臨床資料。納入標準：(1)符合腦卒中臨床相關診斷標準[5]；(2)按照癲癇發作分類診斷標準歸屬為繼發性癲癇[6]；(3)腦卒中發生前無既往癲癇史；(4)對本次研究所用藥物無過敏現象；(5)小學以上文化程度。排除標準：(1)肝腎功能異常；(2)合并惡性腫瘤；(3)家族3代以內有過癲癇病史。根據治療方式不同分為對照組47 例(單純CMZ 治療)和觀察組43 例(VPA聯合CMZ治療)。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 該組患者采用CMZ 治療。具體方法：口服CMZ(國藥準字H34 021534；規格0.1 g；安徽國森藥業有限公司)，劑量為1次/d，根據患者體質量計算0.1 g/kg，連續服用3個月。

1.2.2 觀察組 該組患者采用VPA 聯合CMZ治療。具體方法：在對照組患者治療的基礎上口服VPA(國藥準字H61 021048；規格0.1 g；陜西興邦藥業有限公司)，起始劑量為1次/d，0.2 g/次，連續服用兩周后遞增，2次/d，0.2 g/次；每隔15 d進行一次血藥濃度監測，并根據血藥濃度及時調整藥物使用劑量，但最大量藥物劑量每日不得超過1.2 g，連續服用3個月。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)治療效果[7]：于治療前后根據癲癇發作頻率評價療效。疾病基本控制：治療期間癲癇不發作；顯效：治療期間癲癇發作次數較治療前癲癇發作頻率減少75%～99%；有效：治療期間癲癇發作次數較治療前減少50%～74%；無效：治療期間癲癇發作次數較治療前減少＜50%。其中治療總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/每組病例數100%。(2)生化指標：于治療前后抽取兩組患者上肢空腹靜脈血約3 mL，離心后取上清液，應用直接化學發光法測定血清神經原特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)，應用酶聯免疫吸附試驗法測定腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)，試劑盒均來自于上海酶聯，實驗操作均參照試劑盒說明書相關規則。(3)認知功能：于治療前后應用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)[8]評價患者認知功能，該量表包括7 個維度，分別為：執行能力、注意、語言、抽象、延遲記憶、命名、定向，總分為0～30分，分數越低說明患者認知能力越差。(4)生活質量：于治療前后應用腦卒中專用生活質量問卷(Stroke Special Quality of Life Scale，SSQOL)[9]評價兩組患者的生活質量。該表包括12 項因子(精力、家庭角色、語言、活動能力、情緒、個性、自理能力、社會角色、思維、上肢功能、視力以及工作能力)，采用5 級評分制，每項得分范圍為1～5分，總分為49～245 分，得分越高則說明患者生活質量越好。(5)不良反應：記錄服藥期間兩組患者因藥物產生的肝功能受損、頭暈無力、惡心嘔吐等不良反應。

1.4 統計學方法 應用SPSS24.0 統計軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

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2.2 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者治療后的總有效率為93.02%，明顯高于對照組的76.60%，差異有統計學意義(χ2=4.613，P=0.032＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups(n)

2.3 兩組患者治療前后的生化指標比較 治療前，兩組患者BDNF、NSE 以及MAP 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的BDNF水平均較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組，NSE、MAP水平較治療前均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的生化指標比較(±s，μg/L)Table 3 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

表3 兩組患者治療前后的生化指標比較(±s，μg/L)Table 3 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的認知功能比較 治療前兩組患者的MoCA 各維度得分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MoCA各維度得分均高于治療前，且觀察組的MoCA各維度得分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)Table 4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)Table 4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的生活質量比較 治療前兩組患者的SSQOL各維度得分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的SSQOL各維度得分均高于治療前，且觀察組患者的SSQOL各維度得分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的生活質量比較(±s，分)Table 5 Comparison on quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

表5 兩組患者治療前后的生活質量比較(±s，分)Table 5 Comparison on quality of life between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.6 兩組患者的不良反應比較 治療期間，兩組患者的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=2.227，P=0.136＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

卒中后癲癇常發生于腦梗死發病之后，調查顯示我國卒中后癲癇發病率高達5.0%～16.5%，且存在逐年上升趨勢[10]。其發生的主要誘因是腦部神經細胞供血不足，使腦組織處于缺血缺氧狀態，從而導致腦細胞NA+泵衰竭，大量Na+內流入細胞，腦部神經細胞膜的穩定性發生異常，神經元過度去極化，最終發生癲癇性放電[11]。目前臨床多采用藥物對卒中后癲癇患者進行治療。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后的總有效率為93.02%，明顯高于對照組的76.60%，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示VPA聯合CMZ用于治療腦梗死繼發性癲癇患者可以明顯降低癲癇發作頻率。分析原因可能為：VPA 通過抑制細胞膜Na+離子通道，增強γ-GABA 的合成，減少γ-GABA 降解，提高神經細胞突觸后膜受體對γ-GABA的親和力，使神經元的興奮度降低，從而抑制癲癇異常腦電波的發生和播散，發揮抗癲癇作用[12]；CMZ 則通過阻滯神經細胞膜上Na+離子和Ca2+的通透性，延長有效不應期，同時增強γ-GABA對神經突觸的傳遞功能，從而抑制異常高頻放電的發生和擴散，降低患者癲癇發作頻率[13]。且席緒明等[14]研究表明，VPA相較于CMZ治療癲癇患者療效更優，可以有效提高患者認知功能，降低NSE水平，故兩者合用可提高PSE臨床治療效果。

本研究還發現，治療后觀察組患者的生化指標NSE、BDNF以及MBP水平優于對照組，MoCA各維度得分高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，說明VPA 聯合CMZ 可以改善患者神經受損情況，提高患者認知功能。分析原因可能為，NSE對神經細胞受損的變化較為靈敏，能準確反映神經細胞受損情況，其水平變化與癲癇病情嚴重程度密切相關[15]；而BDNF是一種具有神經營養作用的蛋白質，并對神經元應激誘導的損傷提供保護[16]；MBP 是組成中樞神經系統髓鞘的重要蛋白質，可反映中樞系統的損傷程度[17]。曹暉[18]研究表明，VPA用于治療老年癲癇患者臨床療效良好，能抑制神經元異常興奮，提高BDNF 和MBP 水平、降低NSE水平，與本研究結果保持一致。治療3個月后兩組患者的MoCA各維度得分均高于治療前，且觀察組MoCA各維度得分均高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。究其原因，VPA聯合CMZ 治療有助于維護神經傳導通路的穩定，有效減少癲癇發作頻率，促進神經元細胞的恢復，進而有效改善患者神經受損情況，從而促進和提高患者認知能力。在治療過程中兩組患者的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＜0.05)。因為每隔15 d對患者進行一次藥物血藥濃度監測，密切監測功能指標，并根據血藥濃度及時調整藥物使用劑量，可以在一定范圍內避免藥物濃度過高所造成的不良反應，故兩組患者的不良反應差異無統計學意義[19]。

綜上所述，VPA 聯合CMZ 治療腦梗死繼發性癲癇患者可以明顯減少患者癲癇發作頻率，減輕神經功能損傷，提高患者認知功能，改善患者生活質量，且安全性相對較高。