卡瑞利珠單抗+VEGF抑制劑抗血管生成雙靶治療對晚期非小細胞肺癌患者b-FGF、TSGF、VEGF水平的影響

申曉燕，馬耀先，李偉，孫楨，方曉瑞，駱許靜

許昌市中心醫院腫瘤內科，河南 許昌 461000

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)發病在肺癌中占80%[1-2]。有研究顯示[3]，靶向藥物治療能極大程度改善并延長表皮生長因子受體等驅動基因以提高NSCLC患者預后?？ㄈ瘥愔閱慰故敲庖邫z查點抑制劑，又稱程序性死亡受體1 (programmed death 1，PD-1)，為人源化免疫球蛋白G4 型單克隆抗體。該藥物為常見抗PD-1 的單抗，目前已有研究證實該藥在晚期膽道癌等腫瘤中取得良好效果[4]。研究表明，血管生成能提高癌細胞免疫逃逸[5]，抗血管生成藥物能通過靶向腫瘤血管使血管逐漸正?；?，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑聯合PD-1 可產生更持久作用[6-7]。為此，本研究將觀察卡瑞利珠單抗與VEGF 抑制劑抗血管生成雙靶治療晚期NSCLC 的療效，并探討其對患者堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)和VEGF 水平的影響現，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院醫學倫理委員會批準，選取2019 年8 月至2021 年3 月許昌市中心醫院腫瘤內科收治的63例晚期NSCLC患者納入研究。納入標準：符合《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南》標準[8]且經病理檢查確診為NSCLC；TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；非鱗狀NSCLC患者；肺癌驅動基因突變陰性者；預生存期超過3 個月者；患者知情同意。排除標準：鱗癌患者；嚴重出血或近期發生咯血者；血壓、血糖無法控制者；免疫系統障礙者；處于抗凝治療者；重要血管受到侵犯者；精神疾病及認知異常者；合并其他惡性腫瘤者。按隨機數表法將患者分為對照組31 例和研究組32 例，對照組中男性19 例，女性12 例；年齡32～78 歲，平均(65.01±10.38)歲；體質量指數(BMI)為23.1～28.7 kg/m2，平均(25.80±3.14)kg/m2；TNM 分期：ⅢB 期20 例、Ⅳ期11 例。研究組中男性21 例，女性11 例；年齡35～80 歲，平均(64.58±10.43)歲；BMI 為22.4～28.5 kg/m2，平均(25.41±3.26) kg/m2；TNM 分期：ⅢB期22例、Ⅳ期10例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格200 mg)治療，每次200 mg，第1 天靜注1 h，1 次/3 周。同時給予化療方案：第1 天以500 mg/m2標準靜滴培美曲塞，第1～3天以75 mg/m2標準靜滴1 h 順鉑；或第1 天、第8 天以1 000 mg/m2標準靜滴1 h吉西他濱，第1～3 天靜滴順鉑。以3 周為一個化療周期，根據耐受情況進行化療4～6 個周期；后每隔3 周靜注1 次卡瑞利珠單抗，直至疾病進展或發生不耐受毒性。研究組患者則在對照組治療的基礎上聯合貝伐珠單抗注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規格100 mg：4 mL)治療，第1 天，以7.5 mg/kg 標準靜滴1 h，1 次/3 周，治療4 個療程，或以患者發生無法耐受的毒副反應時停止。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)療效：治療4個月后評估療效，療效評估參照文獻[9]標準：4周及以上兩個連續觀察點病變均完全消失為完全緩解(complete remission，CR)；觀察點和基線腫瘤符合下降超過30%為部分緩解(partial relief，PR)；基線腫瘤符合增加超過20%為疾病進展(progression disease，PD)；與CR、PR 標準不符，且無PD 情況為疾病穩定(Stability disease，SD)。(2)血清指標檢測：治療前與治療4 個月后抽取患者靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)、腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF)、VEGF。(3)免疫指標檢測：流式細胞儀(貝克曼，型號CytoFLEX)檢測治療前后兩組患者的T細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+指標，計算CD4+/CD8+比值。(4)不良反應：參照抗腫瘤藥物不良反應[10]，將患者發生的不良反應分為0～Ⅳ級，記錄兩組患者的血液毒性、骨髓抑制、神經毒性、肝腎功能損傷、消化道反應發生例數。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行數據統計學分析。計量資料符合正態分布的，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用Z檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 研究組患者的治療總有效率和疾病控制率分別為31.25%、81.25%，明顯高于對照組的9.68%、54.84%，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較 治療前，兩組患者的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清b-FGF、TSGF水平下降，VEGF水平上升，且研究組患者的血清b-FGF、TSGF、VEGF 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum b-FGF,TSGF,and VEGF levels between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表2 兩組患者治療前后的血清b-FGF、TSGF、VEGF水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum b-FGF,TSGF,and VEGF levels between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的免疫功能指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，研究組患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的CD8+水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的免疫功能指標比較(±s)Table 3 Comparison of immune function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的免疫功能指標比較(±s)Table 3 Comparison of immune function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者的不良反應比較 治療期間兩組患者均未發生Ⅳ級以上不良反應，血液毒性、骨髓抑制、神經毒性、肝腎損害、消化道反應的不良反應等級分布比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，且各反應發生率比較差異也無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較(例)Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

NSCLC早期隱匿性較強，患者確診時大多處于晚期，治療難度大且預后差[11-12]。故針對晚期NSCLC的治療主要以延長患者生存時間并改善其生存質量為原則。PD-1 為腫瘤免疫治療的代表性藥物，極大程度改變了NSCLC 患者的治療前景，為一線治療方案[13-14]。本研究使用卡瑞麗珠單抗與VEGF抑制劑聯合治療晚期NSCLC，研究組有效率、疾病控制率高于對照組，提示卡瑞麗珠單抗聯合VEGF 抑制劑行抗血管生成雙靶治療相對于單一使用卡瑞麗珠單抗能顯著提高近期療效。原因為卡瑞利珠單抗為人類免疫球蛋白G4單克隆抗體，結合PD-1受體能阻斷PD-1信號通路而抑制免疫細胞，提高對癌細胞免疫能力，導致腫瘤壞死、單核細胞浸潤在腫瘤內部。貝伐珠單抗能結合血管生長因子能抑制腫瘤血管形成，使異常新生血管逐漸正?；?，提高卡瑞麗珠單抗療效，與其聯合能發揮協同作用[15]。邱水晶[16]研究指出，阿特珠單抗和貝伐單抗聯合化療治療NSCLC 患者，其中位生存時間和無進展生存期明顯長于貝伐單抗單獨治療者，與本研究結果一致。

b-FGF為一種多肽，可促進血管生成；研究表明該物質能刺激細胞增殖轉移，對腫瘤血管生成有促進作用以參與惡性腫瘤的發生發展[17]。TSGF 為一種非血細胞生長因子，是新型腫瘤標志物，能促進細胞生長、侵襲與轉移。正常狀態下TSGF產生于T細胞或單核細胞，機體內含量較低；當組織癌變后，TSGF 分泌于癌細胞并入血，使其血清中水平上升，與組織癌變發生惡性循環[18]。VEGF 參與腫瘤血管生成，能誘導腫瘤血管生成，還能誘導調節性T細胞增殖分化等使腫瘤微環境出現免疫抑制[19]?？寡苌伤幠苁鼓[瘤血管趨于正常，還能逆轉免疫抑制，對淋巴細胞與效應因子運輸至腫瘤病灶有促進作用[20]。研究組治療后血清b-FGF、TSGF、VEGF 水平均低于對照組，提示卡瑞利珠單抗聯合VEGF抑制劑能減緩或抑制患者新生血管形成，減慢腫瘤發展速度。

T 細胞亞群水平為機體細胞免疫功能的主要體現，是臨床重要的指標[21]。CD3+參與T細胞的信號轉導，CD4+能識別抗原信號轉導，CD8+是抑制性T細胞，能殺滅細胞，本研究治療后研究組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值高于對照組，說明卡瑞麗珠單抗聯合VEGF抑制劑進行抗血管生成雙靶治療能有效改善機體免疫功能[22]。該結果原因為血管生長因子上調后可降低腫瘤微環境中T 細胞功能，進而抑制腫瘤免疫反應，給予貝伐單抗對T 細胞轉運、浸潤具有促進作用，聯合卡瑞利珠單抗顯著改善患者免疫功能，使NSCLC 患者獲得最大收益[23]。兩組不良反應情況差異無統計學意義，說明卡瑞利珠單抗聯合VEGF 抑制劑不會增加患者不良反應事件，還能有效提高患者生存質量。韓寶惠等[24]研究報道，免疫治療與抗血管生成雙靶治療對晚期NSCLC 有良好療效，且安全性較高，為本研究治療研究提供了更充分的數據支持。腫瘤微環境與免疫反應和血管生成關系較為復雜，如何合理使用免疫治療、抗血管生成藥并確定使用劑量、時長及聯合治療的安全性等，為NSCLC 患者治療確定最佳用藥方案為臨床仍需探索解決的難題[25-26]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合VEGF 抑制劑行抗血管生成雙靶治療能有效改善晚期NSCLC 患者癥狀，提高療效，改善免疫功能，且無明顯不良反應，該治療方案可供臨床治療參考。