鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療特發性肺間質纖維化急性加重期患者的療效及安全性研究

石德龍，張烈，李永鵬

中國人民解放軍空軍第九八六醫院呼吸內科，陜西 西安 710054

特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種進行性、慢性纖維化肺部疾病，是由于肺部細胞外基質過度沉積、肺組織結構異常，導致肺纖維化、肺功能降低及慢性炎癥[1-2]。IPF 多發于中老年男性群體，其發病早期較為隱匿，中位生存期僅為2～3 年[3]，IPF 急性加重期(acute exacerbation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis，AE-IPF)的短期病死率更是高達50%[4]，提示本病預后較差。臨床常在排除AE-IPF患者肺部感染的前提下，選擇潑尼松作為其首選治療藥物，可抑制患者炎癥反應，起到抗感染的作用[5]，但對患者肺部纖維化進展改善程度有限，因此需尋找更為有效的臨床治療方案。有研究表明，鹽酸氨溴索可刺激肺泡細胞分泌肺表面活性物質，促進上皮纖毛功能恢復，保護氣管黏膜分泌功能，對肺纖維化具有一定的改善作用[6-7]。目前，鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療AE-IPF患者的研究少見報道。因此，本研究通過觀察鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療AE-IPF 患者的臨床療效，旨在探究其聯合用藥的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2021年11 月于中國人民解放軍空軍第九八六醫院呼吸內科治療的114 例AE-IPF 患者的臨床資料。納入標準：(1)符合IPF 診斷標準[8]，且為AE-IPF 者；(2)年齡18～65 歲；(3)神志清晰，可正常交流者；(4)臨床資料完整，且均進行相關指標檢測。排除標準：(1)伴有其他嚴重器質性疾病者；(2)合并支氣管擴張、哮喘等慢性呼吸系統疾病者；(3)近1 個月內發生呼吸道感染者；(4)參與其他研究者。按治療方法不同分組，其中55例采用潑尼松治療者納入對照組，59例采用鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療者納入研究組。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients[±s,n(%)]

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1.2 治療方法 對照組患者給予輔助呼吸、糾正電解質平衡、抗凝血等常規治療措施，并給予醋酸潑尼松片(規格：5 mg，廠家：天津力生，國藥準字：H12020123)0.5mg·kg-1·d-1，連續服用1 個月后，減為0.25mg·kg-1·d-1，繼續服用1 個月。研究組患者在對照組治療的基礎上給予鹽酸氨溴索片(規格：30 mg，廠家：天津懷仁，國藥準字：H20073934)30 mg/次，3次/d。兩組患者均持續治療2個月。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)臨床療效：治療2個月后評價兩組患者的臨床療效[9]：①顯效：患者咳嗽、肺啰音等臨床癥狀明顯減輕或基本消失；②有效：患者咳嗽、肺啰音等臨床癥狀有所緩解；③無效：患者臨床癥狀無緩解或出現加重現象?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)血氣指標：于兩組患者治療前及治療2個月后采集空腹靜脈血，采用全自動血氣分析儀(廠家：RADIOMETER，型號：ABL90)檢測患者動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)；采用脈搏血氧飽和度測量儀(廠家：美國柯惠，型號：10005941SG)檢測患者動脈血氧飽和度(SaO2)。(3)炎癥因子：于兩組患者治療前及治療2 個月后采集空腹靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，收集血清，使用ELISA 法檢測患者血清中轉化生長因子(TGF-β1)、白細胞介素4(IL-4)、白細胞介素13(IL-13)水平。(4)肺纖維化指標：于兩組患者治療前及治療2個月后，使用ELISA 法檢測患者血清中透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PC-Ⅲ)、層黏連蛋白(LN)水平。(5)不良反應：比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS25.0軟件行數據統計分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療2 個月后，研究組患者臨床治療總有效率為88.1%，明顯高于對照組70.9%，差異有統計學意義(χ2=5.245，P=0.022＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的血氣指標比較 治療2 個月后，兩組患者的SaO2、PaO2水平均較治療前明顯升高，且研究組明顯高于對照組，PaCO2水平較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血氣指標比較(±s)Table 3 Comparison of blood gas indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的血氣指標比較(±s)Table 3 Comparison of blood gas indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

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2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 治療2 個月后，兩組患者的TGF-β1、IL-4、IL-13水平均較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的肺纖維化指標比較 治療2 個月后，兩組患者的HA、PC-Ⅲ、LN 水平較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的肺纖維化指標比較(±s)Table 5 Comparison of pulmonary fibrosis indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 兩組患者治療前后的肺纖維化指標比較(±s)Table 5 Comparison of pulmonary fibrosis indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 兩組患者的不良反應比較 治療期間，兩組患者的不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.700，P=0.479＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

目前，學術界對于AE-IPF 的病因尚未有明確定論，但普遍認為內源性因素所致基礎疾病進展加重、外源性因素或遺傳因素與環境因素相互作用均會導致AE-IPF[10]。潑尼松在肺間質纖維化疾病中應用較為廣泛，可抑制患者氣道炎癥反應及免疫應答。但有研究表明，潑尼松對AE-IPF 患者治療靶點有限，對肺部多發病灶治療效果欠佳，導致患者肺纖維化改善程度未達到理想效果[11]，因此故為改善患者預后仍需結合其他藥物進行治療。鹽酸氨溴索能夠促進氣道黏液分泌，促進支氣管纖毛運動，用于多種呼吸系統疾病。本研究結果顯示，鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療AE-IPF的有效率更高。張粉紅等[12]也得出相似結論，提示鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療AE-IPE 具有較好的臨床療效。筆者認為，鹽酸氨溴索對肺組織具有較好的親和力，患者耐受性較好，與潑尼松聯用能夠發揮藥物的協同作用，因此臨床效果更佳。

本研究結果顯示，采用鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療的患者各項血氣指標改善程度明顯優于單純潑尼松治療患者。沈莉等[13]發現，鹽酸氨溴索聯合潑尼松可有效改善AE-IPF患者血氣指標水平，提高患者肺功能，與本研究結果相似，表明鹽酸氨溴索聯合潑尼松可改善AE-IPE患者血氣指標。究其原因，潑尼松可促進腺苷環化酶分泌，提高β2受體激動劑敏感度，起到收縮肺部血管，降低氣道高反應，改善患者氣道受阻的作用，可有效促使患者肺功能恢復[14]；鹽酸氨溴索則能降低患者肺泡張力，改善患者氣道黏膜纖維細胞活性，同時還可抑制痰痂形成，有助于炎性分泌物從氣道排出，降低因炎癥反應所致氣道黏膜水腫、閉塞的發生率，有利于提高患者肺部通氣功能[15]，故兩者聯用對AE-IPF患者血氣指標的改善作用更佳。

有研究表明，肺纖維化與TGF-β1/Smads信號通路激活有關，在肺纖維化組織中，TGF-β1水平存在升高現象[16]；而在肺纖維化進程中，由于機體炎癥反應被激活，抑炎細胞介質IL-4、IL-10 均處于較高水平[17]。HA、PC-Ⅲ、LN則是反應患者肺纖維化程度的重要指標，其中HA 在間質性肺疾病患者中表達水平呈升高趨勢，LN 參與肺纖維化過程，PC-Ⅲ水平反映了機體膠原纖維合成及代謝情況[18]。本研究中，采用鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療的患者血清炎癥指標和肺纖維化指標均優于單純潑尼松治療患者，表明該治療方案可有效降低機體炎癥反應，減緩AE-IPF 患者肺纖維化進程。分析原因，鹽酸氨溴索通過阻斷TGF-β1/Smads 信號通路，抑制TGF-β1分泌，達到抗纖維化的目的[19]，亦能夠降低炎性細胞代謝水平，加速氧化產物排出[20]，與潑尼松產生協同作用，進一步緩解機體氧化應激和炎癥反應。在安全性方面，兩組患者治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，表明鹽酸氨溴索聯合潑尼松治療AE-IPE 具有較好的安全性。

綜上所述，鹽酸氨溴索聯合潑尼松可有效提高AE-IPF患者臨床治療效果，有助于提高患者肺功能水平，改善患者血氣指標，還可降低患者機體炎癥反應，對患者肺纖維化進程具有減緩作用，且用藥安全性較高。