GPR30受體在神經退行性疾病和腦缺血中的作用

潘彥灼，吳凌智 綜述 何玲 審校

1.中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009；

2.嘉興市第一醫院，浙江 嘉興 314000

GPR30 受體是一種七次跨膜GPCR，其于1997 年間被發現[1]。隨后因觀察到GPR30 受體可以與雌激素相互作用并且介導雌激素效應，GPR30 受體于2007 年被國際基礎臨床藥理學協會正式命名為G 蛋白偶聯雌激素受體(G protein coupled estrogen receptor，GPER)[2]。與其他雌激素受體不同的是，GPR30受體主要介導雌激素的非基因組效應[3]。該效應涉及的分子信號起始于膜上，終止于細胞質當中，整個過程發生迅速，使靶細胞能夠在極短時間內響應雌激素，比如包括在數分鐘內改變離子通道以及激酶信號通路強弱[4]。作為一種新型雌激素受體，其功能被廣泛與雌激素已知效應比較。雌激素通常被認為一類由性腺分泌的類固醇激素，參與調控女性性發育以及生殖全過程。然而目前已經認識到雌激素具有廣泛的生理作用，皮膚系統、中樞神經系統、心血管系統、骨骼系統、免疫系統、代謝系統和排泄系統都是其直接調控對象[5]。其中雌激素的神經作用催生出雌激素替代療法[6-7]，選擇性靶向雌激素核受體[8]等策略用于治療各種神經系統疾病。

隨著全球多地區的老齡化程度加劇[9-10]以及不健康的生活習慣[11]，神經退行性疾病以及心腦血管疾病呈現出大流行趨勢。該類型流行將造成大量身心殘障人群出現并進一步給患者，家庭，社會以及國家帶來巨大壓力。在神經退行性疾病臨床治療中還尚未出現十分有效的診治管理策略，對癥治療策略的藥效局限性[12]，神經退行性疾病的集聚一身特性和占比異質性導致單一藥物治療這些患者成為奢望[9-10]。作為全球另一高發病率以及高致死致殘的疾病[13]，缺血性腦卒中治療策略仍然不能滿足眾多患者，僅有的臨床藥物組織纖溶酶原激活劑藥物因為狹窄的治療窗口限制其臨床普遍使用[11]。腦缺血神經系統紊亂的特征使研究者在開發新療法時自然考慮到雌激素的神經作用。然而臨床研究結果的矛盾性[14]以及雌激素對腦部已受損神經元作用微弱性[7]使目前藥物在腦缺血臨床試驗未見其身影[13]。有趣的是作為雌激素新型受體，GPR30 保留雌激素的神經保護作用，并且相較于其他已知的選擇性以及非選擇性雌激素受體調控劑，GPR30 激動并不會造成依賴雌激素受體激活參與的乳腺癌發病[15]以及其對生殖系統[16]的影響較少。這些特征使GPR30靶點在神經系統疾病中的應用得到廣泛關注。

本綜述介紹GPR30 受體分布，功能以及分子機制，進一步總結近10年來人們在幾種神經系統疾病層面獲得有關GPR30神經作用新認識，包括通過調控非神經元功能維持病理狀態下神經系統穩態，這些作用可能為GPR30 受體在治療這些神經系統疾病提供新的治療策略。

1 GPR30受體在腦部分布

免疫組織化學和原位雜交組織化學表明GPR30受體在鼠類大腦中廣泛分布[17]，其中具有GPR30 高表達特征的腦區包括前腦的新舊皮質以及海馬結構，間腦的下丘腦，中腦黑質致密部，腦橋和小腦部分區域(表1)。人腦GPR30受體分布特征與這些類似[18]。

表1 GPR30受體在鼠類大腦中高表達對應的區域[17]Table 1 Brain regions with high expression of GPR30 receptor in mice[17]

關于細胞類型，GPER 在神經元以及多種膠質細胞中均有表達。電子顯微鏡結構結合抗體標記揭示不同腦區神經元的GPER細胞內超微結構定位。在海馬區域，GPR30 受體在椎體神經元中表現出核周圍廣泛分布的特征[19-22]，包括細胞膜、內質網、核周圍胞質、樹突棘以及其突觸后膜、軸突以及其突觸前膜。在中腦紋狀體中，該受體在膽堿能神經元的樹突以及軸突分布[23]而在多巴胺能神經元突觸前膜分布稀少。在下丘腦中，GPR30 受體在黃體生成素釋放激素(LH-releasing hormone，LHRH)神經元[24]以及下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)催產素神經元以及促皮質素釋放激素神經元分布[25]。在垂體中，GPR30 受體在促性腺激素細胞，催乳素細胞以及生長激素細胞中均有分布[26]。另外對于具有干細胞特征，分化程度較低的細胞往往表現出GPR30能夠入核的特征，比如腫瘤細胞[27]以及神經干細胞[28](neuron stem cell，NSC)。根據上述證據，一種猜測是當神經元成熟度較低時[28-29]，GPR30 受體在細胞核中分布。隨著逐漸成熟，GPR30受體從細胞核向胞體再向神經元其他結構比如軸突，樹突中再分布。

2 腦部GPR30受體介導的信號通路及其產生的生物效應

作為GPCR 家族成員，GPR30 受體介導細胞內信號通路的過程與已知GPCR介導的經典細胞內信號相似(圖1A)。首先其定位在某種膜結構上，然后與特定配體結合，膜內偶聯的G蛋白內部發生不同亞單位解離，這些亞單位(如Gα)隨后與其他蛋白相互作用觸發細胞內信號級聯反應。在細胞膜或者核周內質網分布的GPR30 受體激活后能夠激活c-Src 蛋白，進一步導致基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)向細胞外轉運(圖1A)。MMP 隨后在細胞外釋放與細胞質基質結合的EGF，這些因子與細胞膜外側受體比如EGFR結合調控下游不同MAPK亞族，P13K/Akt信號通路完成轉激活事件。這些轉激活事件產生的效應具有腦區細胞特異性。在海馬神經元中，GPR30/MAPK 與GPR30/P13K/Akt 信號通路均能夠參與調控記憶功能。GPR30/ERK在CA1 區域突觸后膜上增強NMDA功能以及隨后AMPA受體在突觸后膜的定位，這些效應能夠促進突觸后膜對興奮性神經遞質的增敏性[30](圖1N)。在海馬腹側區域，ERK信號的激活程度往往較弱[31]，GPR30 受體調控記憶的分子機制主要與另一MAPK 亞族JNK 有關[32]。GPR30/P13K/Akt 信號通路也能夠促進LTP 形成需要的AMPA 受體突觸后膜定位[33-34]，不過這種效應與促進突觸后膜蛋白定位的骨架蛋白表達有關(圖1M)。另外該信號通路還能通過調控actin 蛋白解聚行為調控樹突密度[34](圖1M)。值得注意的是得到GPR30/P13K/Akt 對海馬區域效應特征的研究采用系統給藥方式[34]，這使GPR30與P13K/Akt 信號通路之間在海馬中可能不是直接上下游關系。比如通過激動苔蘚纖維-CA3突觸區域的GPR30 受體發現該受體通過BDNF/TrKB與P13K/Akt信號通路建立聯系[35]。在皮質神經元中，GPR30/ERK信號通路能夠通過阻礙DAPK1 對NMDA 受體ser1303 位點的磷酸化過程增強皮質神經元對谷氨酸耐受性[22](圖1B)。在下丘腦視上核以及室旁核中，GPR30激動反而抑制ERK信號，進一步造成一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)功能抑制，該效應可能參與下丘腦對血壓的調控過程[36](圖1F)。

圖1 腦部GPR30受體介導的信號通路及其產生的生物效應Figure 1 Signaling pathways mediated by brain GPR30 receptors and their biological effects

在其他神經細胞中，如小膠質細胞，GPR30/ERK抑制NF-κB 磷酸化進而抑制小膠質細胞炎性表型形成[37](圖1C)。GPR30 受體的抗炎作用還能通過GPR30 調控TLR4 表達抑制NF-κB 信號通路實現[38](圖1C)。在星形膠質細胞中，GPR30 激動調控的MAPK 亞族為P38，GPR30 通過抑制P38 信號恢復接受谷氨酸刺激的星形膠質細胞自噬水平[39](圖1D)。

除了依賴轉激活的信號通路，細胞膜以及內質網上的GPR30受體還能通過偶聯的Gs蛋白亞基直接引發PLC/IP3 以及AC/cAMP/PKA 信號通路。GPR30/IP3信號通路被證實能夠顯著增加小鼠胚胎18天海馬區域神經元內的鈣信號以及神經突長度[29](圖1 O)。GPR30/AC/cAMP/PKA信號通路在海馬腦區激活后能夠進一步激活下游轉錄因子CREB改善去卵巢伴隨鐵損傷的雌鼠物體識別以及情緒記憶能力[40](圖1L)。在成年雄性大鼠海馬苔蘚纖維-CA3 突觸中，GPR30/PKA 能夠促進CA3 區域的BDNF 分泌以快速誘導長時程抑制的形成[35](圖1L)。CA3區增加的BDNF通過Trkb信號通路激活Akt/mTOR使突觸外的AMPA受體數目減少從而達到短期沉默突觸的效應[35](圖1M)。

在下丘腦弓形核神經元中，GPR30 激動后可以通過非轉激活作用快速激活STAT3，隨后激活的STAT3啟動基因組效應參與誘導雄鼠厭食行為形成[41](圖1G)。此外，該區域的GPR30在雌鼠中還參與調控弓形核-內側視前核軸功能以促進雌性大鼠性交行為[42]。其他不清楚信號通路特征的GPR30 功能還包括正向調控下丘腦-垂體軸釋放激素過程，比如促進下丘腦LHRH神經元釋放促黃體生成素釋放激素[24]，垂體催乳素細胞釋放催乳素過程[26](圖1J)；使PVN 區域對5-HT 脫敏[25，43]并造成下游靶組織垂體分泌更少的催產素以及促腎上腺皮質激素[25](圖1I)；GPR30的5-HT受體信號抑制作用有望增強選擇性血清素再攝取抑制劑抗抑郁作用[25]；促進紋狀體區域膽堿能神經元向海馬輸入乙酰膽堿[44](圖1E)；直接調控紋狀體中間GABA能神經元或者膽堿能神經元與多巴胺能神經元之間的相互作用，間接調控多巴胺能神經元釋放多巴胺[23](圖1E)。

另外腦部其他雌激素受體被發現與GPR30 受體互作，并且這些作用具有腦區以及性別特異性。在雄鼠海馬垂直區域中，GPR30受體激活能夠促進雄性小鼠該區域的ERα磷酸化[45]，并且該效應參與減少雄鼠在高架十字迷宮中焦慮行為(圖1K)。而在雌鼠下丘腦腹內側，GPR30受體作為ERα的下游參與調控鼠性交行為[46](圖1H)。除了串聯的作用方式，GPR30 與ERα還能以并聯的方式共同調控bcl2 的表達[18]?？傊?，GPR30受體作為一種GPCR，其保留GPCR經典信號通路途徑，包括轉激活以及非轉激活途徑，這些信號通路在大腦不同細胞中分別介導神經可塑性，神經內分泌穩態，心血管自主神經調節，能量攝取以及神經炎癥等生物效應。

3 GPR30受體在神經退行性疾病中的作用

3.1 阿爾茲海默病 癡呆被定義為一種由多種疾病參與造成的臨床綜合征，該綜合征臨床上能夠表現出一種乃至多種認知功能障礙，如嚴重失語，記憶丟失[47]。具有記憶丟失特征的癡呆患者在過去臨床上被定義為阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)[47]。另外阿爾茲海默病還可以通過其病理去定義：尸檢確定具有腦部中細胞外有Aβ沉積導致的淀粉樣沉積以及神經元內tau 構成的神經纖維纏結。然而隨著研究不斷深入，AD的定義被限定在病理方面而排除臨床[48]：在活體中被同時診斷出具有Aβ以及病理tau生物標記物[49]。這些生物標記物在個體中隨著多種風險因素的介入，比如年齡，性別，它們一起形成一種復雜的、漸進的且多種腦內細胞功能障礙和死亡的過程[50]，最終推動個體從臨床前進入臨床階段，演變為癡呆[51]。目前臨床僅支持對癥治療，包括使用乙酰膽堿酯酶抑制劑和NMDA 受體抑制劑通過矯正腦部神經遞質釋放紊亂在一定程度上緩解認知的衰退[12]。然而AD神經病理不能被這些藥物所改善，隨著時間推移，它們會再次聯合諸多因素導致認知不可逆的惡化。這一局限迫使目前研究集中開發修飾疾病的療法，這些療法可以阻止AD 這一生物條件的惡化，還有可能具有對癥治療的療效[12]。目前諸多文獻報道激動GPR30受體對動物具有增強認知功能的作用。在早期一項延遲位置匹配T 迷宮(delayed matching-to-position T-maze，DMP T-maze)實驗中，接受GPR30激動劑G1腹腔注射的去卵巢大鼠的學習能力顯著增強，表現為完成任務規定所需要的時間周期顯著縮短[52]。這種學習加速的過程與記憶功能的變化相關。記憶主要包括陳述性記憶，工作記憶以及非陳述性記憶[53]，研究報道G1在去卵巢鼠中影響的記憶類型主要是陳述性記憶。在Y 迷宮實驗中，G1能夠顯著增加去卵巢大鼠在延遲期的空間識別記憶[54]。在水迷宮實驗中，G1同樣能夠改善空間識別記憶，使去卵巢小鼠在目標象限區域的停留時間恢復至與空白組近似，并且小鼠記憶的變化與小鼠學習過程變化一致，后者表現出逃避潛伏期顯著縮短的特征[34]。AD模型參與的研究為調控GPR30作為潛在的AD 對癥治療策略直接提供有力的支持。G1 對陳述性記憶的改善作用在非卵巢摘除5XFAD小鼠復現，表現為物體識別記憶功能受損得到一定程度緩解。并且這種認知改善作用具有性別差異，表現為雌鼠易感，而雄鼠無響應[55]。在機制方面，G1 激動對空間記憶學習的影響至少涉及兩方面：(1)直接調控基底前腦膽堿能系統間接影響海馬腦區功能。免疫組化結果表示GPR30在去卵巢SD大鼠的基底前腦膽堿能神經元中表達，給予G1能夠增加海馬區域乙酰膽堿含量，伴隨認知功能的改變，而這些作用在使用GPR30拮抗劑G15 后減弱[56]。(2)調控海馬區域神經元突觸可塑性。分子生物學研究表示在海馬中表達的GPR30 被激活后能夠通過SRC-1/P13K/mTORC2/Akt信號通路促進與突觸相關蛋白表達，比如位于突觸前膜蛋白Spino，突觸后膜蛋白PSD95 和谷氨酸受體GluR1，其中PSD95 的表達有利于GluR1 突觸后膜錨定[33-34]。另外該信號通路還能夠影響突觸中的actin 骨架蛋白聚合以及解聚行為進而調控樹突棘密度[34]。類似地，腦室注射G1同樣能夠通過調控海馬CA1區的actin骨架蛋白聚合改善記憶[57]。不過由于給藥方式的不同，該研究表示造成該效應的分子機制與JNK 信號通路激活有關，而非ERK以及P13K/Akt信號通路[32]。最近一項細胞研究表示GPR30激動對AD病理下神經元具有一定保護作用[58]。G1能夠改善Aβ1-42刺激下的大鼠皮質神經元活力。這種挽救行為可能與GPR30 激動降低胞內氧化應激水平有關[58]。上述研究表明GPR30對神經元功能具有保護和增強作用，這些作用可能將來被用于研發AD對癥治療策略。在AD中，非神經元介導的病理事件同樣影響認知功能。盡管目前沒有直接研究表示GPR30能夠調控AD腦內固有免疫異常響應，在其他疾病研究中，GPR30 激動具有顯著的中樞抗炎作用[38]。同時GPR30 還能夠影響星形膠質細胞對神經元作用[59]。這些證據提示GPR30靶點的開發可能是AD疾病修飾策略的新方向。

3.2 帕金森病 PD是繼AD最常見的神經紊亂，其病理特征主要表現為在黑質致密部出現多巴胺能神經元丟失，這種紊亂會進一步造成該腦區投射的紋狀體區域多巴胺含量銳減，最終導致高級運動功能發生障礙癥狀出現[60]。國內老齡化帶來的一個問題是PD發病率的提高，2020年底中國預計將達到362萬左右群體患上PD，占全中國60 歲以上老年人群體的1.37%[61]。與AD 不一樣的是，PD 是可治療的，PD 的對癥治療策略治療效率要比治療AD的對癥治療好很多[62]。目前的臨床對癥治療策略包括改善運動癥狀以及改善早期非運動癥狀的策略，而改善運動癥狀的策略又可以根據患者對一線用藥左旋多巴的耐受程度進行分類[63]。目前的臨床前研究提示GPR30 的神經保護作用能有效保護黑質紋狀體多巴胺能通路，同時其還能有望用于開發治療改善PD 自主神經功能障礙，尤其是消化系統癥狀，比如便秘。Bourque 等[16]發現G1 藥理激動GPR30 能夠改善MPTP 中度損傷導致的紋狀體區域DA代謝周期運轉上調以及多巴胺能神經元末端丟失。該研究中選用的MPTP誘導模型[16]除了具有中樞樣退變外還具有腸道神經丟失和外周固有免疫異常激活的病理特征[64]，這些外周異常在處于早期PD的患者中出現并且它們參與介導該群體胃腸道運動障礙癥狀的形成(比如便秘)。該研究團隊表示激動GPR30 帶來的多巴胺能神經保護作用對該模型的腸道內腸肌叢中的多巴胺能神經元同樣有效[64]。另外，腹膜腔巨噬細胞以及外周循環單核細胞也是GPR30 的重要調控對象。Iba1 免疫組化以及體視學結果表明G1能夠減少腹膜腔上的巨噬細胞數目。而體外內流式細胞術實驗結果表示G1 給予能夠直接緩解血液中單核細胞群體表型向促炎方向轉換。這些結果提示激動GPR30還可能應用于治療PD早期階段出現的腸道癥狀[64]。臨床研究表明PD 除了具有異常中樞外周炎癥外，還存在神經營養因子中樞含量減少的特征[65]，該特征也與PD經典病理黑質紋狀體通路多巴胺能神經元衰退有關。體內藥理研究表明GPR30激動能夠增加MPTP 模型腦BDNF 含量并抑制GSK-3β活性，從而發揮神經保護作用[66]。

4 GPR30受體在耐藥性癲癇中的作用

癲癇被定義為腦局部或者整體存在異常同步的神經元活動[67-68]，并且這些活動能夠引發多次臨床可觀察的發作[69]。目前抗癲癇發作類藥物(Antiseizure Drug)依舊是治療癲癇的首選藥物，然而目前存在近30%的患者對該類型耐受[67]?？拱d癇發作類藥物耐受的機制主要包括靶點假說，轉運體假說以及神經元網絡假說[70]。其中神經元網絡假說為GPR30 開發為治療癲癇的新靶點提供參考。該假說認為耐藥癲癇患者腦部不只是神經元放電異常，其還伴隨膠質增生，神經退行性發生以及軸突延伸障礙導致的神經環路異常[70]。幾項研究表示GPR30 的神經保護作用還可以用來改善耐藥性癲癇當中的神經退行性發生以及神經炎癥。

Kurt 等[71]發現GPR30 激動具有促進癲癇發生的作用。研究者在PTZ 誘導的點火模型中發現雌激素與GPR301激動劑能夠顯著增強該模型的發作。進一步的生化分析表現出G1 給予顯著促進海馬以及皮質區域NO水平表達，提示G1可能通過改變腦部氧化應激過程誘導神經炎癥。隨后Zuo 等[72]得到相反的結果，其認為可能與研究選擇的不同癲癇誘導模型以及G1 濃度有關。該項研究通過毛果蕓香堿構建耐藥性癲癇模型并通過敲除GPR30 排除了藥效學研究帶來的藥物濃度變量對實驗結果的干擾[72]。GPR30敲除顯著增強小鼠發作程度以及縮短痙攣潛伏期。病理分析結果提示該模型中出現海馬區神經元損傷和神經炎癥。這些結果初步表示GPR30 的功能失調可能參與具有海馬硬化特征的耐藥性癲癇患者發作。相同模型的藥理干預結果提示GPR30 激動能夠改善耐藥性癲癇中的認識功能[73]。給予未敲除GPR30 的小鼠G1 后研究團隊發現G1 能夠有效改善小鼠認知功能，并伴隨有效控制海馬苔蘚纖維發芽。最近的臨床研究建立了GPR30 與皮質區功能異常相關的癲癇發生的關系[74]。首先Wang 等[74]觀察到該類癲癇患者腦部神經元以及小膠質細胞的GPR30 表達下調。就神經元方面，研究者進一步通過細胞實驗揭示了GPR30激動能夠增強原代皮層神經元PKA以及磷酸化PKA的表達，另外GPR30 還能夠通過改變NR2A/B 表達調控原代皮質神經元突觸后興奮性電流自發頻率。而小膠質細胞方面，小膠質細胞GPR30表達下調與NF-κB信號激活有關。另外該研究發現采用非侵入性手段PET-CT觀測女性患者腦內葡萄糖能量代謝特征能夠有效推測GPR30 表達情況，該策略有望進一步將GPR30 開發成能夠反映皮質發育不全患者特定疾病進展的新分子標記物[74]?？傊?，海馬皮質區域GPR30表達的下調可能促進耐藥性癲癇病理發生發展[72-74]，而通過適當激動GPR30 可能能夠有效增加腦部GPR30表達水平從而改善疾病進展[73]。

5 GPR30受體在腦缺血中的作用

腦缺血是一類因腦部供血不足造成神經元功能障礙甚至死亡的的神經系統紊亂[75]。腦部血流量的降低原因包括斑塊介導的栓塞或者循環系統功能障礙[76]。其中前者引起的腦缺血為局部腦缺血，又稱為腦卒中。由心臟功能異常造成的腦缺血則為全局腦缺血[77]。目前臨床上分別采用溶栓劑以及抗氧化或神經炎癥藥物分別治療腦缺血中的早期急性缺血事件以及缺血后事件[75]。盡管理論上雌激素的神經保護作用本身對缺血后事件可能有益，然而一項早期臨床研究表示絕經后女性腦卒中對雌激素替代療法收效甚微，甚至該策略加重該群體致死率[14]。有趣的是作為雌激素受體，GPR30激動劑在最近關于治療具有絕經特征的腦缺血動物模型的報道中表現出優異的效果。

在人為絕經雌鼠中MCAO 損傷誘導后短時間內單次給予G1 抑制神經元缺血性損傷事件的發展[38]。進一步研究表示該作用可能與降低小膠質細胞炎性激活信號通路TLR4-NF-κB 有關[38]。與小膠質細胞類似，星形膠質細胞的GPR30在局部腦缺血環境下也具有神經保護作用[39]。在該細胞背景下激活能夠抑制炎癥響應并且恢復自噬水平并抑制反應性星形膠質細胞增生[39]。

在絕經期動物模型合并全局腦缺血病理中，海馬區域不同細胞中的GPR30 均表達下調[78]。與局部腦缺血類似，全局腦缺血中的小膠質細胞的GPR30表達下調能夠增強該類細胞的炎性活動[20，79]，這種活動能夠被G1 激動抑制。而在神經元中，GPR30 被發現能夠允許健康神經元表達更多IL1β受體內源性拮抗蛋白IL1RA 以增強其對神經炎癥耐受性[20]。當神經元GPR30 表達下調時，神經元的對小膠質細胞來源的IL1β耐受性下降，進而引起神經元死亡并釋放DAMP，這些抗原被小膠質細胞的TLR4 識別后激活，促進更多的促炎因子釋放，形成惡性循環，加重梗死區域的擴散[20]。相同病理背景下的星形膠質細胞中，其GPR30 的激活能夠促進非炎性表型反應性星形膠質細胞形成[59]，這些細胞能夠增強自身芳香合成酶-腦源性雌激素信號通路合成并釋放腦源性雌激素促進海馬區齒狀回以及CA1 區域的NSC 增殖并發育成成熟神經元。

總之，腦部多種細胞的GPR30在絕經期不同程度腦缺血中表達或功能下調，而恢復或增強其功能能夠帶來神經炎癥抑制，健康神經元耐受性增強以及神經元再生等效應，這些效應有利于改善疾病進程。

6 討論

GPR30 受體在中樞系統中廣泛表達以及其能夠調控多種初始發病機制不同的神經系統疾病共同的下游病理事件的特征提示該靶點的神經保護作用可能具有泛神經系統疾病改善的特征。根據這一猜想，最近有綜述推導出GPR30 激動還可能用于治療亨廷頓疾病以及多巴胺能拮抗藥物治療精神分裂引起的遲發性運動障礙[60]。然而目前靶向GPR30 對多種神經系統疾病獨特的病理特征的影響依舊無文獻支持。在PD領域中，現有的藥理學證據均來自MPTP模型，該模型能夠破壞神經元呼吸鏈正常運作，進一步造成線粒體氧化應激，最終能夠在較短的時間內造成多巴胺能神經元大量丟失[80]。然而這種模型不能模擬PD另一經典病理特征—α-突觸核蛋白堆積形成lewy小體[63]，這提示目前采用MPTP 模型獲得的藥效結果可能在臨床轉化上受到限制，僅對具有神經炎癥或者線粒體氧化應激明顯的PD亞型患者可能有效[81]，而對那些具有α-突觸核蛋白基因突變的患者的效應還需要在具有lewy 小體病理特征的轉基因動物上進一步確定。同理，對于具有AD 病理特征的癡呆患者以及亨廷頓病患者來說，觀察GPR30 對Aβ或者tau病理以及亨廷頓蛋白堆積改善是十分有必要的[82]。除此之外，前述證據指出靶向GPR30受體更可能作為一種臨床輔助策略，比如在治療耐藥性癲癇以及PD 早期癥狀的時候，GPR30 激動劑可能可以聯合現有標準療法治療而不是替代這些策略。

盡管目前GPR30 受體被普遍認為是一種雌激素受體，然而其激動產生的獨特的機制以及隨后表現出包含雌激素神經保護作用同時排除直接給予雌激素帶來的副作用的效應引發了關于其是否是雌激素受體的討論[2]。除此之外，GPR30效應的工具藥的靶點非特異性以及生理環境下激動GPR30所需的雌激素濃度過高等證據對該觀點同樣提出質疑[2]。對GPR30受體與雌激素受體的關系的進一步認識有利于將GPR30開發成合適的藥物，以克服雌激素帶來的多種副作用，如雌化效應、乳腺癌誘發、癲癇誘發以及腦卒中等。