沙美特羅/丙酸氟替卡松與丙酸氟替卡松在兒童哮喘升階梯治療中有效性及安全性的系統評價和Meta分析

黃莉萍 盧姝亞 彭東紅

支氣管哮喘(以下簡稱哮喘)是一種以慢性氣道炎癥為主要特征的異質性疾病,是全世界嚴重的公共衛生問題之一,其主要臨床癥狀包括不同嚴重程度的咳嗽、喘息、氣促、胸悶和可逆性氣流受限[1]。哮喘是一種影響兒童和成人的非傳染性疾病,是兒童中最常見的呼吸系統慢性疾病之一[2]。據WHO數據統計,2021年約有3億人受哮喘影響,不同國家的哮喘患者約占國家人口的1%～18%,累及年齡層次廣,且在發展中國家呈上升趨勢,給治療和經濟帶來了不小的負擔[1]。哮喘患兒,特別是當哮喘癥狀未得到充分控制時,通常會出現夜間睡眠障礙、白天疲勞和注意力無法集中等問題,從而影響日常生活和社會交往。雖然我國哮喘的診治已取得較大進展,但仍有20%以上的兒童哮喘未得到良好控制[3]。

1 方法

1.1 臨床問題 2023年全球哮喘防治創議(GINA)指南[1]提出,在哮喘升階梯治療,特別是小劑量吸入性糖皮質激素(ICS)治療下,哮喘癥狀仍幾乎每天有,或每周因哮喘發作至少醒來1次,推薦6～11歲哮喘患兒首選小劑量ICS與長效β2受體激動劑(LABA)聯合用藥或者中等劑量ICS治療。作為ICS/LABA聯合用藥中的一種組合,沙美特羅/丙酸氟替卡松聯合用藥(FSC)自2000年被批準使用以來便廣泛用于哮喘患者的治療[4]。在成人哮喘研究中,與單獨丙酸氟替卡松(FP)相比,在FSC治療下的哮喘患者發生嚴重哮喘惡化風險更低,且發生嚴重哮喘不良事件的風險沒有明顯增高,安全性良好[5],但針對兒童哮喘患者缺乏臨床研究證據。

1.2 系統評價問題 在ICS治療下哮喘癥狀仍未控制的患兒需升階梯治療時,選擇FSC還是單獨FP治療?(系統評價注冊和計劃書見https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/(CRD42021225931)

1.3 系統評價問題的PICOS轉化 研究對象(P):原有ICS治療下,哮喘癥狀未控制良好,需升階梯治療的哮喘患兒;干預和對照組措施(I和C):FSC和單獨FP的劑量、頻次及用藥時間;結局指標(O):主要結局指標為哮喘惡化和與ICS和FSC相關的不良事件發生;次要結局指標為治療前后肺功能、無哮喘癥狀天數%、未使用沙丁胺醇(FSC和FP治療中因哮喘發作需加用沙丁胺醇對癥治療)天數%,其他不良事件的發生情況;研究類型(S):RCT。

1.4 檢索策略 ①檢索起止時間:以數據庫建庫至2023年9月28日。②檢索數據庫:The Cochrane、MEDLINE(通過PubMed)、Embase、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫和萬方數據庫;補充搜索臨床試驗登記平臺:WHO臨床試驗登記平臺中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR,https://www.chictr.org.cn/searchproj.html),美國國立衛生研究院臨床試驗登記平臺(https://clinicaltrials.gov/)和國際標準隨機對照試驗編號登記平臺(https://www.isrctn.com/),Google Scholar(https://scholar.google.nl/)。③基于中文檢索詞(兒童、哮喘和沙美特羅/丙酸氟替卡松、丙酸氟替卡松)及對應的英文檢索詞和主題詞,構建不同數據庫的檢索式,見本文附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005)。

1.5 文獻篩選標準 納入:①升階梯治療的年齡<18歲的哮喘患兒;②FSC和FP療效比較的RCT。排除:①升階梯治療中其他非目標用藥對比,如:ICS/LTRA(白三烯受體拮抗劑)聯合用藥;②未能獲得全文;③不能提取到本研究主要結局指標之一的文獻;④同一個作者在不同平臺上發表的相似文章。

1.6 文獻去重和篩選 通過EndNote軟件去重,去重后的文獻分別由黃莉萍和盧姝亞背靠背閱讀題目和摘要初篩,初篩保留文獻行閱讀全文篩選,初篩和全文篩選不確定的文獻2人討論協商解決。研究人群為混合人群(兒童和成人)且可提取兒童數據的文獻保留;對篩選保留的系統性綜述的參考文獻與全文篩選保留文獻進行查重并補充。初篩和全文篩選排除文獻標記排除的原因,并使用PRISMA流程圖[6]記錄篩選流程。

1.7 文獻數據提取 黃莉萍和盧姝亞背靠背提取納入文獻數據,如遇分歧則與彭東紅討論協商解決。(1)基本信息:第一作者,發表年份,樣本量。(2) FSC(干預組)和FP(對照組)暴露的情況:年齡,男女例數,用藥劑量及頻次,用藥時間; 根據FSC組中的FP與FP組的不同劑量分為相同FP劑量和雙倍FP劑量亞組,根據FSC組和FP組的用藥時間分為>12周和≤12周亞組,根據FSC組和FP組患兒年齡分為>4歲和≤4歲亞組。(3)結局的信息:主要結局指標:①哮喘惡化(哮喘發作),包括在藥物治療期間,因哮喘發作而必須使用全身糖皮質激素治療,或需急診就診或住院治療;②與ICS和FSC相關的不良事件,包括心血管事件(如:心律失常,竇性心動過速、QT間期延長或房性早搏等異常心電圖改變)、鵝口瘡或口腔炎、中樞神經系統表現(如:頭痛、乏力)、精神異常(如幻覺)、電解質改變(如低鉀血癥)等。次要結局指標:①治療前后肺功能[用力呼出50%肺活量時的瞬間流量(MEF50)、平均晨間呼氣峰流速(晨間PEF)],②無哮喘癥狀天數%(無哮喘癥狀天數占總治療天數百分比),③未使用沙丁胺醇天數%(無沙丁胺醇使用天數占總治療天數百分比),④其他不良事件的發生情況,包括頭痛、呼吸道感染、胃腸道不適等,且這些不良事件不被認為與藥物治療相關。(4)對于二分類數據,提取每組事件數和總人數;對于連續型數據,則提取均數、標準差(SD)和總人數。

1.8 偏倚風險評估 由復旦大學GRADE中心對黃莉萍和盧姝亞進行Cochrane風險偏倚工具RoB2[7]培訓后分別評價,復旦大學GRADE中心對評價結果進行審核。采用漏斗圖和Egger檢驗[8]來評估發表偏倚。

1.9 證據體質量評估 由復旦大學GRADE中心根據GRADE工具[9,10]評估證據體質量并做出等級判斷。

研究方案的網絡拓撲結構使用基于IBSS，即獨立基本服務集（Independent BSS）網絡，也被稱作ad-hoc網絡、無線自組網、對等網等[8-10]，該網絡的主要特征是有較強的抗毀壞性，無論是需組網還是需解除，均較為方便，并且費用相對低廉。數據幀主要構成如表1所示。

1.10 統計學分析 通過R Studio1.4.1717進行Meta分析。對于二分類數據,計算相對危險度(RR)及其95% CI;對于連續型數據,則計算均數差(MD)及其95%CI。優先選擇隨機效應模型,當Meta分析涉及文獻≤5篇或存在大權重(>70%)文獻時選擇固定效應模型。 納入>10篇文獻時繪制漏斗圖行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢出11 442篇文獻,圖1顯示,中英文文獻分別為7 512篇和3 930篇;查重去除3 646篇,初篩排除7 712篇,全文復篩排除73篇,未在補充搜索臨床試驗登記平臺檢索到合格文獻,符合本文納入標準的11篇RCT進入分析。

圖1 文獻納入和排除流程圖

2.2 納入文獻一般情況 11篇RCT中10篇為單純兒童哮喘[11-20]文獻,1篇為兒童和成人哮喘[5]文獻但可以提取兒童哮喘數據,共計9 438例哮喘患兒,11篇文獻FSC組和FP組年齡差異均無統計學意義;10篇文獻報告了男女性別差異均無統計學意義;FSC組和FP組相同FP劑量亞組7篇文獻[5,11,12,15,18-20],雙倍FP劑量亞組4篇文獻[13,14,16,17];用藥時間>12周亞組4篇文獻[5,13,15,20];≤12周7篇文獻[11,12,14,16-19];>4歲亞組10篇文獻[5,11,13-20];≤4歲亞組1篇文獻[12]。表1為文獻基本特征。

表1 納入RCT基本特征

2.3 納入文獻偏倚風險評估 11篇文獻中,低風險2篇[5,15],可能存在一定風險5篇[11-13,17,18],高風險4篇[14,16,19,20],高風險主要體現在數據缺失和數據測量2個維度,有一定風險主要體現在隨機化過程中和結局選擇性報告2個維度,總體而言,納入文獻的整體偏倚風險可能存在風險至高風險(見附件2,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005)。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 FSC組與FP組哮喘惡化發生率比較 圖2顯示,9項RCT[5,11-15,18-20]評估了9 117例哮喘患兒在治療期間因哮喘惡化需使用ICS緩解癥狀,或需急診就診、或住院治療,Meta分析結果顯示(隨機效應模型),FSC組較FP組不能降低哮喘惡化的發生率,RR=0.87(95%CI:0.70～1.09),P=0.22;表2顯示,FSC組與FP組雙倍劑量亞組和用藥時間≤12周亞組哮喘惡化的發生率差異無統計學意義,但相同FP劑量亞組和用藥時間>12周亞組哮喘惡化的發生率差異無統計學意義;FSC組與FP組患兒年齡≤4歲和>4歲亞組哮喘惡化的發生率差異均無統計學意義。

表2 主要結局指標亞組Meta分析結果

圖2 FSC與FP治療中哮喘惡化發生情況

2.4.2 FSC組與FP組相關的不良事件比較 圖3顯示,5項RCT[11,12,14,16,19]評估了1 437例哮喘患兒在治療期間與ICS和FSC相關的不良事件的發生率,Meta分析結果顯示(固定效應模型),FSC組與FP組在與ICS和FSC相關的不良事件發生率差異無統計學意義,RR=0.99(95%CI:0.61～1.60),P=0.95;表2顯示,FSC組與FP組雙倍劑量和相同劑量FP亞組、患兒年齡≤4歲和>4歲亞組ICS和FSC相關的不良事件發生率差異均無統計學意義。

圖3 FSC與FP治療組中與ICS和FSC相關的不良事件發生情況

2.4.3 治療前后肺功能改善情況 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),2項RCT[13,14]評估了417例哮喘患兒在治療前后MEF50的改善情況,Meta分析結果顯示,FSC組較FP組能改善MEF50 ,MD=0.17(95%CI:0.16～0.18),P<0.000 1;3項RCT[11,14,16]評估了933例哮喘患兒在治療前后平均晨間PEF的改善情況,Meta分析結果顯示,FSC組較FP組能改善晨間PEF,MD=4.84(95%CI:4.53～5.15),P<0.000 1;FSC組與雙倍FP劑量(I2=53%)亞組或相同FP劑量亞組比較均能改善晨間PEF,與FP相同劑量亞組相比,FSC組較雙倍FP劑量亞組改善PEF情況更明顯。

表3 次要結局指標Meta分析結果(固定效應模型)

2.4.4 治療前和后未使用沙丁胺醇天數% 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),3項RCT[11,15,16]評估了6 839例哮喘患兒在治療后與前未使用沙丁胺醇天數%的差值,Meta分析結果顯示,FSC組較FP組能減少未使用沙丁胺醇天數%,MD=1.09(95%CI:1.06～1.12),P<0.05 ,I2=99%;FSC組與FP組相同FP劑量亞組、用藥≤12周亞組和>12周亞組比較,均能減少未使用沙丁胺醇天數%,差異有統計學意義,與雙倍劑量FP亞組比較差異無統計學意義。

2.4.5 治療前和后無哮喘癥狀天數% 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),4項RCT中[11,15,16,18]評估了7 172例哮喘患兒在治療后與前無哮喘癥狀天數%差值,Meta分析結果顯示,FSC組較FP組能改善無哮喘癥狀天數%,MD=1.39(95%CI:1.36～1.41),P<0.05;FSC組與FP組雙倍FP劑量亞組無哮喘癥狀天數%差異無統計學意義,相同劑量FP亞組、用藥>12周亞組增加了無哮喘癥狀天數%,差異有統計學意義,用藥≤12周亞組減少了無哮喘癥狀天數%,差異有統計學意義。

2.4.6 其他不良事件 表3顯示(Meta分析圖見附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),9項RCT[11-16,18-20]評估了8 187例哮喘患兒在治療期間與ICS和FSC藥物治療不相關的其他不良事件的發生情況,Meta分析顯示,FSC組與FP組在其他不良事件的發生率差異無統計學意義,RR=0.98(95%CI:0.91～1.05),P=0.55,FSC組較FP組相同劑量、雙倍劑量、用藥>12周、用藥≤12周、年齡≤4歲和年齡>4歲亞組其他不良事件差異均無統計學意義。

2.5 證據質量評價 表4顯示,哮喘惡化發生情況、治療前后MEF50改善情況和不良事件情況為極低證據質量,與ICS和FSC相關的不良事件和治療前后晨間 PEF為低證據質量,治療前后未使用沙丁胺醇天數%和治療前后無哮喘癥狀天數%為中等證據質量。證據質量評價中,偏倚風險維度受4篇高風險[14,16,19,20]和5篇[11-13,17,18]可能存在風險的影響大,不一致性維度受FSC組和FP組用藥療程(6周、12周、26周、48周)不一致影響大。11篇文獻在間接性和不精確性均未降級,證據合成中均不超過10篇文獻未行發表偏倚漏斗圖檢驗,為不適用。

表4 納入RCT證據質量評價

3 討論

本文主要結論如下,在ICS治療下哮喘癥狀仍未控制的患兒需升階梯治療時,選擇FSC較FP在減少哮喘惡化的發生、減少與ICS和FSC相關的不良事件和其他不良事件發生無明顯差別,但能改善肺功能(MEF50、晨間PEF)和緩解哮喘癥狀,并減少治療期間沙丁胺醇的使用。

本文的局限性主要體現在:①雖然本文納入了11篇RCT,但低風險2篇,可能存在風險5篇,高風險4篇,說明RCT文獻質量不高,主要體現在隨機化過程和選擇性報告結局指標方面;②GRADE證據評價,在哮喘惡化(主要結局指標)證據合成后為極低質量證據,與ICS和FSC相關的不良事件為低質量證據;③本文雖然納入的是哮喘癥狀仍未控制需升階梯治療時FSC和FP治療的RCT,納入FSC較FP文章研究數量少,特別是在年齡亞組分析時,僅1篇4歲以下小年齡患兒,對于年齡亞組分析結果的探討存在一定的局限性。FSC組和FP組雙倍劑量亞組和用藥>12周亞組文獻數和例數明顯少于相同FP劑量亞組和用藥≤12周亞組效應量可能存在偏倚。

從研究結果來看,沙美特羅的添加與單獨FP治療相比在減少哮喘惡化的風險上并無差異,與成人哮喘患者的研究結果不同[21],成人研究中,與沙美特羅聯合使用更能減少哮喘惡化的發生(RR=-0.025,P<0.001);有研究[22]結果顯示,ICS/LABA聯合用藥較加倍ICS更能減少哮喘惡化的發生(RR=0.88,P=0.02),本文并未表現出顯著的亞組效應(P>0.05),可能與納入雙倍FP劑量的例數較少有關,仍需后續進一步數據更新。

與FP組治療相比,FSC組可能更好地改善肺功能,特別是在MEF50和晨間PEF,同時能更好地改善哮喘癥狀和減少治療期間沙丁胺醇的使用,研究結果[23]顯示,ICS/LABA的聯合用藥更能改善晨間PEF(RR=16.45,P<0.000 01);哮喘癥狀更好緩解(RR=11.90,P<0.000 01),且更能減少急性緩解藥物的使用(RR=-0.99,P<0.000 01)。但由于結局指標所納入的文獻數量有限,且數據之間異質性相對較大,是否能同樣適用于哮喘患兒的診療,仍有待進一步的研究。

FSC組和FP組藥物在與ICS和FSC相關的不良事件及其他不良事件無明顯差異,一篇系統評價[24]結果顯示,死亡率和不良事件在FSC組和FP組差異無統計學意義[RR=0.80(95%CI:0.36～1.78),P=0.58;RR=1.14(95%CI:0.97～1.33),P=0.12],雖然本文中沒有出現死亡的情況,但不良事件發生率兩組差異無統計學意義,表明并沒有因沙美特羅的添加,而增加哮喘相關死亡的風險或ICS和FSC相關不良事件的發生,兩組用藥安全性相當。但值得一提的是,在所納入的RCT中,有部分研究報道了嚴重不良事件的發生[12,14,16],除1例FSC組哮喘患兒在治療期間因發生與藥物相關的嚴重心動過速而住院治療[16],其余嚴重不良反應均未說明與藥物相關,可能與服用LABA和對β受體的耐受相關,考慮為單一事件,沙美特羅的添加是否會在哮喘患兒使用過程中帶來藥物相關嚴重不良事件仍需進一步的研究。

在年齡亞組分析中,未發現在兩組藥物間哮喘惡化、ICS和FSC相關不良事件及其他不良事件差異有統計學意義,有研究[25]結果顯示,FCS在治療5歲以下哮喘患兒時,能夠減少89%的住院率和81%夜間哮喘發作(P<0.001),且安全有效,沒有發現與藥物相關的不良事件。本文僅只納入了一篇4歲以下小年齡哮喘患兒RCT數據,且目前2023 GINA指南對于5歲以下哮喘患兒在哮喘癥狀控制不佳時,更推薦雙倍低劑量ICS或低劑量ICS+白三烯受體拮抗劑聯合治療[1],而非ICS/LABA聯合用藥。因此,對于小年齡哮喘患兒而言,ICS/LABA是否同樣適用,還有待進一步的臨床實踐及研究。