兒童炎癥性腸病合并急性胰腺炎11例病例系列報告

仇曉霞 孫 樺 王玉環 唐子斐 吳 婕 黃 瑛

炎癥性腸病(IBD)作為一種系統性疾病,不僅累及腸道,且常伴有皮膚、肝膽系統、眼等多器官或組織受累[1]。國外報道,在成年及兒童IBD患者中均可見胰腺病變,最常見的是急性胰腺炎(AP)[2]。在國內,隨著IBD發病率的逐年上升,已有成人IBD合并胰腺病變的單中心病例報道,但尚無關于兒童IBD合并胰腺病變的臨床特征報道[3]。本文回顧性分析復旦大學附屬兒科醫院(我院)近年來收治的兒童IBD合并AP病例的臨床特征和診治經過,以期提高臨床認識。

1 方法

1.1 知情同意 本研究中患兒的法定監護人均簽署檢查及治療等相關知情同意書。

1.2 疾病診斷標準及相關評估

1.2.1 IBD 克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)診斷標準參照2014年歐洲小兒胃腸營養學會(ESPGHAN)修訂的兒童和青少年炎癥性腸病診斷的波爾圖診斷標準[4],以及2019年兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識[5]。病變范圍采用巴黎分類[6]評估。

1.2.2 CD嚴重程度評估 CD嚴重程度評估標準包括兒童克羅恩病活動指數(PCDAI)[7]、克羅恩病簡化內鏡評分(SES-CD)[8]和膠囊內鏡評分指數(Lewis評分,LS)[9]。UC嚴重程度評估標準包括兒童潰瘍性結腸炎疾病活動指數(PUCAI)[10]和Mayo內鏡評分(MES)[11-13]。

1.2.3 AP 參照2012年兒童胰腺炎國際研究小組(INSPPIRE)急性胰腺炎診斷標準,以下3項中符合2項即可診斷:①腹痛;②血淀粉酶(Amy)或脂肪酶(LIP)≥正常值的3倍;③影像學檢查,包括經腹超聲(TUS)、CT、MR、磁共振胰膽管造影術(MRCP)[14]。

1.3 病例納入標準 2017年1月至2022年6月在我院消化科住院的IBD合并AP的連續病例。

1.4 資料截取 ①人口學資料。②在IBD和AP發病時的臨床表現。③實驗室指標:截取確診IBD合并AP時及之后3、6和12個月的血Amy、LIP、紅細胞沉降率(ESR)、CRP、糞鈣衛蛋白(FC)等。④影像學檢查:截取AP發病時的TUS,腹部CT、MR,MRCP等。⑤內鏡檢查:胃十二指腸鏡、結腸鏡、膠囊鏡。先診斷IBD后診斷AP的患兒,截取AP發病時的內鏡檢查報告;先診斷AP后診斷IBD的患兒,截取IBD診斷時的內鏡檢查報告。⑥診斷、治療及隨訪情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據處理。計量資料符合正態分布時以xˉ±s表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態分布時以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗,多組比較采用Kruskal Wallis檢驗。計數資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05(雙側)為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 研究期間我院消化科共收治IBD患兒406例,合并AP 11例(2.7%)。男9例、女2例;IBD確診年齡9.8(5.5,13.1)歲,AP確診年齡10.2(5.7,14.0)歲;均無IBD和胰腺炎相關疾病家族史,1例在AP發病前有少量飲酒史;AP病程為22(7,56)d。8例在診斷IBD(5例CD,3例UC)后出現AP;3例先診斷AP,后診斷為CD,均有影像學異常(TUS和/或腹部CT示胰腺增大)。

2.2 臨床資料 臨床表現:腹痛8例,腹瀉7例,便血5例,發熱5例,肛周病變4例,口腔潰瘍3例。

8例先確診IBD后確診AP患兒:3例確診IBD時無腹痛癥狀,確診AP時有腹痛表現;2例確診IBD時腹痛部位和確診AP時腹痛部位不一致;2例確診IBD時無體重下降,確診AP時有體重下降。3例先確診AP后確診IBD患兒:AP發病時均有腹痛;2例伴體重下降(其中1例同時存在腹瀉、便血、口腔潰瘍、發熱等CD特征性臨床表現),均在診斷AP后2～3周確診為CD;1例AP發病時僅有腹痛,AP發病后10個月出現腹瀉、便秘交替,確診CD。

實驗室檢查:11例LIP均超過正常上限的3倍,7例Amy超過正常上限3倍。確診IBD合并AP時血Amy 238(158,573)U·L-1,血LIP 466(360,1 376)U·L-1,血ESR 96(54,120)mm·h-1,血CRP 24.7(17.0,93.0)mg·L-1,FC 1 200(434,1 800)μg·g-1。圖1顯示,與確診IBD合并AP時相比,以上指標在隨訪3、6、12個月時均下降,除12個月時的ESR(1例CD因疾病控制不佳導致ESR升高)外,其余指標與確診時比較差異均有統計學意義。1例UC合并AP患兒在AP發病后自行停藥,隨訪期間Amy、LIP、ESR、FC反復升高。

圖1 IBD合并AP患兒病程中血淀粉酶(Amy)、脂肪酶(LIP)、糞鈣衛蛋白(FC)、紅細胞沉降率(ESR)和CRP的變化情況

影像學檢查:10例行TUS、腹部CT、MR和MRCP檢查,9例有胰腺影像學異常表現。TUS示胰腺增大5例(圖2A、B);CT示胰腺飽滿和胰管擴張各1例,胰腺炎2例(圖2C、D);MR示胰腺飽滿、胰腺炎各1例(圖2E);MRCP示胰管擴張2例。AP發病后3個月隨訪均有好轉。AP發病后12個月時3例隨訪MRCP,1例自行停藥的UC合并AP患兒(圖2F)以及1例CD合并AP患兒提示胰管擴張,1例UC合并AP患兒提示胰管全程顯示。

圖2 IBD合并AP患兒的影像學表現注 A、B:經腹超聲提示胰腺增大;C、D:腹部CT增強提示胰腺炎;E:胰腺MR增強提示胰腺炎;F:膽系水成像MRCP提示胰管擴張

2.3 消化內鏡檢查及IBD評分

2.3.1 消化內鏡表現 11例IBD患兒在合并AP時,?？梢娙啦∽?。結腸病變:深凹潰瘍(圖3A、B),潰瘍嚴重者可伴狹窄(圖3C);UC病變常局限于乙狀結腸,表現為淺潰瘍及糜爛(圖3D)。小腸病變:常見不規則潰瘍(圖3E),嚴重者可伴狹窄(圖3F)。上消化道病變:胃部病變可見小潰瘍(圖3G);十二指腸病變可見小潰瘍,常見于球部(圖3H、I)及降部。

圖3 IBD合并AP患兒的內鏡下表現注 A、B:結腸深凹潰瘍;C:結腸腸腔狹窄伴潰瘍;D:乙狀結腸糜爛及淺潰瘍;E:空腸不規則多發潰瘍;F:小腸多發潰瘍伴腸腔狹窄;G:胃竇近幽門處小潰瘍;H、I:十二指腸球部小潰瘍

2.3.2 CD合并AP(8例) 確診CD合并AP時:①巴黎分類,病變部位L1、L2、L3、L4a、L4b分別為2、2、5、8、7例,疾病行為B1、B2、P分別為5、3、2例,生長延遲3例;②PCDAI 36.3(25.6,49.4)分,處于疾病中重度活動狀態5例,輕度活動狀態3例;③SES-CD評分17.5(7.8,22.2);④膠囊鏡LS評分1 086(961,2 619),提示均處于疾病中重度活動狀態。

圖4顯示,3、6、12個月后隨訪,PCDAI較確診CD合并AP時下降,差異均有統計學意義。SES-CD和LS評分在3個月后與確診CD合并AP時比較差異有統計學意義。

圖4 8例CD合并AP患兒病程中內鏡檢查評分的變化情況

2.3.3 UC合并AP(3例) AP發病時:①巴黎分類,病變部位E1、E2、E4、S0分別為2、2、1、3例;②PUCAI為40(25,42.5)分,處于疾病中、輕度活動狀態分別為2例和1例;MES評分為2(2,2.5)分。

隨訪至3個月時:PUCAI評分為15(0,30)分,2例處于疾病輕度活動狀態,1例為緩解期;Mayo內鏡評分為2.5(2,3)分。2例隨訪至12個月,PUCAI分別為10分和30分,1例隨訪Mayo內鏡評分2分。

2.4 治療及預后

2.4.1 IBD確診后發生AP患兒 5例CD患兒中3例在AP發病前口服5-氨基水楊酸(5-ASA),AP發病后予激素或全腸內營養(EEN)進行誘導緩解治療,并予生物制劑英夫利昔單抗(IFX)維持治療,1例停用5-ASA,隨訪1年以上3例均無AP反復,但仍有Amy或LIP升高,CD評估為輕度活動狀態。1例在AP發病前后均使用IFX治療,1例在AP發病后予沙利度胺治療,隨訪1年后胰腺指標均正常,CD分別為緩解和中度活動。

3例UC患兒中,1例在AP發病前予5-ASA及EEN治療,發病后加用激素治療;1例發病前予5-ASA及激素治療,發病后加用IFX聯合硫唑嘌呤(AZA)治療。上述2例在隨訪1年后胰腺指標均正常,UC達到緩解。另1例AP發病前予5-ASA及IFX治療,發病后家長自行停藥,2年后隨訪發現持續性高淀粉酶血癥、高脂肪酶血癥,并出現胰管擴張,隨訪3年時進展為慢性胰腺炎(CP)。

2.4.2 先診斷AP后診斷CD患兒 3例在AP發病后均予AP常規治療,確診CD后予激素或EEN誘導緩解治療,IFX維持治療,2例隨訪胰腺指標均正常,CD達到緩解;1例因CD中重度活動予IFX+甲氨蝶呤治療,CD控制不佳,期間出現血Amy、LIP升高。

3 討論

IBD中AP發病率為210/10萬人年[15]。IBD合并AP的機制包括:由于全身廣泛性炎癥反應使機體長期處于高凝狀態,導致胰腺缺血、誘發AP[16];胃腸道和胰腺的上皮細胞有相似的分子結構,容易同時成為炎癥因子的攻擊靶點;IBD患者腸道菌群紊亂,腸道屏障功能障礙,腸道通透性增加,易累及其他腸外臟器[17]。

目前文獻報道IBD合并胰腺病變的病例多為成人。國內一項研究回顧性分析了8年內592例IBD患者,其中310例CD患者中合并胰腺病變2例,1例為AP合并胰腺囊性病變,另1例為胰腺囊性病變;282例UC患者中合并胰腺病變14例,其中AP、CP和胰腺癌各4例,CP合并胰腺癌和2型自身免疫性胰腺炎(AIP)各1例[3]。西班牙的一項回顧性隊列研究顯示,在10年間確診的12 171例IBD患者中,AP的發生率約為1.5%,其中68.7%合并CD[17]。意大利一項對兒童IBD患者的研究顯示,AP的發病率約為1.6%[18]。目前國內尚無兒童IBD合并胰腺病變的研究報道。

本文納入的406例IBD患兒中,11例(2.7%)合并AP。其中3例(0.7%)以AP起病,后診斷為CD。國外也有報道以AP起病的IBD,以色列一項包括成人及兒童的多中心回顧性研究[19]顯示,460例兒童IBD患者中10例(2.17%)以AP起病,而在3 500例成人患者中僅2例(0.07%)以AP起病,故認為以AP為初始表現的IBD在兒童人群中更為多見。本文3例以AP起病的CD患兒中,1例主要表現為腹痛,在AP治療期間診斷CD;2例有腹痛及輕度腹瀉癥狀,但無發熱、口腔潰瘍、肛周病變等CD特征性臨床表現,AP好轉后在隨訪期間診斷CD,然而,不能排除這2例在AP發病時已存在消化道病變、AP可能是IBD的腸外表現之一。

臨床上,膽石癥、膽道發育異常、飲酒、藥物、CD十二指腸病變、高甘油三酯血癥、高鈣血癥、血管炎、AIP、特殊檢查誘發等都可能是AP發生的誘因。國外研究[20]顯示,與成人IBD相比,兒童IBD中以藥物誘發的AP最多見,最常見的藥物有AZA、5-ASA、激素,6-MP和生物制劑維多利珠單抗也可誘發AP。瑞典和丹麥的一項隊列研究[21]顯示,有1%～2%的IBD患兒在AZA治療的最初3個月內并發AP。2014年一項全球全基因組關聯研究顯示,人白細胞抗原HLA-DQA1*02:01-HLA-DRB1*07:01單倍體型IBD患者使用硫唑嘌呤類藥物,胰腺炎風險顯著增加。目前僅有個案報道了5-ASA、激素誘發的AP。在所有藥物誘發的AP患兒中,CD的比例略高于UC,但差異無統計學意義,且AP的癥狀較輕[19]。歐洲克羅恩病和結腸炎組織(ECCO)發布的指南[22]推薦,如果出現藥物誘發的胰腺炎需及時停藥,并按AP常規治療,大部分患兒可以很快恢復。本文8例IBD合并AP患兒在IBD治療過程中AP發病(1例在發病前有少量飲酒史),病史及治療情況未發現藥物誘發胰腺炎的依據。

本文11例IBD合并AP患兒隨訪3～36個月,均未見AP再發作。1例UC患兒自行停止所有藥物治療,在3年隨訪時進展為CP。目前研究顯示,無論腸道病變如何,無論何種因素誘發的AP,大部分患兒均為輕癥,經治療后無復發;小部分由于CP或AIP甚至基因異常而反復發作[20]。也有研究顯示,IBD合并AP好轉后,仍有部分患兒出現長期無癥狀的高淀粉酶血癥和(或)高脂肪酶血癥[18],具體發病機制尚不清楚,可能與個體基因的易感性有關[23]。因此,對于IBD患兒,建議長期隨訪血Amy、LIP及影像學檢查。