新生兒重癥監護病房極早產兒生后72小時內停用抗菌藥物質量改進研究

俞微寅 蔣思遠 張 瀾 張 蓉 胡黎園 周建國 朱 琳 張迅捷 藍江兒 曹 云

早發敗血癥(EOS)是導致新生兒尤其是早產兒死亡和不良臨床預后的重要因素,早產兒尤其是極早產兒是發生EOS的高危人群[1],近80%的早產兒接受生后早期經驗性抗菌藥物治療[2,3]。但是,中國NICU中EOS經驗性抗菌藥物使用存在明顯不合理現象[4]:一是不合理使用率高,高達85%無感染證據的早產兒接受早期抗菌藥物治療;二是使用療程長,排除敗血癥的早產兒生后早期使用抗菌藥物中位療程長達8 d,遠超過推薦的48 h;三是尚無抗菌藥物使用的統一規范,不同醫療機構間生后早期抗菌藥物使用差異大。

越來越多的證據表明,過長時間的生后早期抗菌藥物暴露增加死亡和嚴重并發癥發生風險,也與遠期免疫性疾病、肥胖發生風險增加相關[5-9]?？咕幬锕芾眄椖?ASP)是優化抗菌藥物使用的一類專門項目,旨在改善患者預后、提高抗生素療效,同時減少抗菌藥物使用的不良后果[10]。近10年來,ASP在新生兒人群中逐漸開展,相關研究證實規范EOS抗菌藥物療程可以有效減少早產兒生后早期不合理抗菌藥物使用[11-13]。此外,多中心研究提示生后早期抗菌藥物使用增加早產兒晚期抗菌藥物使用,因此限制EOS抗菌藥物療程可能同時減少住院期間總體抗菌藥物使用[5,14]。

本研究通過在復旦大學附屬兒科醫院(我院)NICU實施以縮短EOS經驗性抗菌藥物療程為靶點的多學科協作性ASP,評估ASP實施前后NICU極早產兒抗菌藥物使用情況,探討ASP減少極早產兒生后早期及總體抗菌藥物使用的有效性和安全性。

1 方法

1.1 研究設計 質量改進研究。以NICU極早產兒(胎齡<32周)為研究對象,以2022年10月31日建立多學科專業人員協作參與的ASP團隊為界限,之前為常規抗菌藥物管理,之后為ASP干預方案,觀察質量改進前后住院期間抗菌藥物使用情況。

1.2 定義

1.2.1 敗血癥 (1)確診敗血癥[15]:血培養或腦脊液培養陽性。(2)臨床診斷敗血癥[16]:滿足以下所有條件,①存在感染臨床表現,不能用非感染、非細菌感染(如病毒感染)等病因解釋;②存在至少1項感染相關指標異常,如WBC<5×109·L-1或>30×109·L-1,PLT<100×109·L-1,CRP≥8 mg·L-1等;③血/腦脊液培養和宏基因均陰性。(3)排除感染標準:①臨床情況穩定,或臨床表現能用非感染、非細菌性感染(如病毒感染)等病因解釋;②連續2次(間隔12～24 h)感染相關指標正常(CRP<8 mg·L-1);③血培養48 h未回報陽性。(4)生后72 h內發生的敗血癥為早發敗血癥(EOS),生后72 h后發生的敗血癥為晚發敗血癥(LOS)。

1.2.2 早期抗菌藥物使用 出生后72 h內開始的抗菌藥物治療。

1.2.3 住院期間抗菌藥物治療天數(LOT) 至少使用1種抗菌藥物天數的總和,例如,患兒連續2 d接受氨芐西林和頭孢他啶治療,每天為1 LOT,共2 LOT。

1.3 納入和排除標準 納入2020年11月1日至2023年7月31日出生后24 h內入住我院NICU且胎齡<32周的連續早產兒病例。排除:①嚴重的先天畸形;②7 d內死亡或出院;③出生后3 d內存在明確的抗菌藥物使用指征:如消化道穿孔、手術、氣胸、培養陰性的化膿性腦膜炎等。

1.4 分組 以2022年10月31日為界,之前為對照組,之后為干預組,干預組和對照組分別根據本文敗血癥定義分為排除感染亞組、確診敗血癥亞組和臨床敗血癥亞組。

1.5 常規抗菌藥物管理 中國尚無明確的早產兒EOS抗菌藥物使用指南。中國抗菌藥物臨床應用指南不建議兒童使用氨基糖苷類藥物,所以NICU臨床實踐采用青霉素類抗生素聯合第三代頭孢菌素作為EOS的一線經驗性抗菌藥物。有EOS風險的極早產兒是否應用抗菌藥物、抗菌藥物療程、劑量由臨床醫師根據臨床情況做出決策。

1.6 ASP干預方案 借鑒美國感染性疾病學會和美國衛生保健流行病學會(IDSA)[17]以及美國疾病預防控制中心(CDC)[18]頒布的ASP實施指南,制定了NICU EOS篩查、診斷和治療規范,ASP核心要素包括以下3項。(1)ASP團隊:包括2名新生兒科醫師,3名藥師,由1名新生兒科醫師作為團隊負責人。(2)經驗性使用抗菌藥物:依據參考文獻[19,20],根據我院新生兒病房實際情況制定<34周早產兒早發感染識別流程(圖1),結合EOS危險因素(低危、中危、高危)和疾病危重狀態,評估和判斷是否經驗性使用抗菌藥物。(3)抗菌藥物治療48～72 h后再次評估,排除感染則停止抗菌藥物的使用,當存在臨床敗血癥和確診敗血癥,抗菌藥物療程由ASP團隊和臨床醫生討論決定。(4)審查:ASP每周一下午對NICU每例極早產兒依據抗菌藥物使用核查表(附件1,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.006)進行1次審查,審查的主要內容:胎齡、日齡、感染相關臨床表現、感染相關非特異性炎癥指標、血培養結果、抗菌藥物種類和已用療程(精確到h),判斷抗菌藥物使用原因、種類、療程的合理性,并為后續抗菌藥物使用方案提供建議。(5)反饋:ASP審查次日上午,在NICU主任醫師主持下,ASP團隊向病房主治醫師、副主任醫師、?？漆t師通報ASP審查結果。(6)針對疑難病例隨時進行科室討論。

圖1 胎齡<34周早產兒早發感染識別流程

1.7 結局指標 (1)主要結局指標:早期抗菌藥物停用率=生后72 h內停用抗菌藥物的患兒數/總患兒數。(2)次要結局指標: ①早期抗菌藥物使用率=生后72 h內使用抗菌藥物的患兒數/總患兒數;②LOT以每1 000患者日為單位進行標化,即LOT/住院天數×1 000;③死亡:住NICU期間的死亡; ④LOS;⑤NEC(改良Bell分期[21]≥Ⅱ期)。

1.8 樣本量計算 在極早產兒中,對照組早期抗菌藥物停用率為36%,假設ASP干預后升高20%。為達到80%檢驗效能,采用雙側Z檢驗,檢驗的顯著性水平為0.05,樣本量要求每組94例。在排除感染的極早產兒中,對照組早期抗菌藥物停用率為61%,假設ASP干預后升高25%,為達到80%檢驗效能,采用雙側Z檢驗,檢驗的顯著性水平為0.05,樣本量要求每組45例。

1.9 臨床資料采集 (1)母親因素:妊娠年齡、產次、分娩方式、妊娠期并發癥(包括妊娠期高血壓、糖尿病)、產前激素使用、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破時間是否>18 h、產前靜脈抗菌藥物治療;(2)患兒因素:性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、單胎、Apgar評分(1和5 min)、EOS;(3)NICU治療因素:抗菌藥物使用(種類名稱、開始用藥時間、停藥時間)、有創機械通氣、血管活性藥物;(4)EOS類型:依據確診敗血癥、臨床診斷敗血癥和排除感染標準,回溯病歷做出確診敗血癥、臨床敗血癥和排除感染判斷。

1.10 統計學方法 采用Stata/SE 16.0 (StataCorp)軟件進行統計分析。計數資料用n(%)表示,組間比較采用Pearsonχ2檢驗。正態分布的計量資料用xˉ±s表示,組間比較采用非獨立樣本t檢驗;非正態分布的計量資料用M(IQR)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。雙側P<0.05為差異有統計學意義。創建統計過程控制圖(SPC)來描述ASP干預前后主要結局隨時間變化的情況。滿足以下任一情況認為出現特殊原因偏差[22]:①1個數據點超過上控制線(UCL)或下控制線(LCL);②位于中心線(CL)同側的3個數據點中有2個超過2 SD;③位于CL同側的5個數據點中有4個超過1 SD;④連續8個數據點位于CL的同側;⑤連續6個持續上升或下降的數據點。出現特殊原因偏差提示干預措施引起的數據顯著變化。

2 結果

2.1 一般資料 2021年11月1日至2023年7月31日共收治出生胎齡<32周早產兒575例,符合本研究納入排除標準的極早產兒共321例,圖2顯示,對照組186例,排除感染亞組、臨床敗血癥亞組和確診敗血癥亞組分別為102、80和4例;干預組135例,各亞組相應為58、70和7例。

圖2 研究對象納入和排除流程

表1顯示,干預組和對照組的總體和排除感染亞組分別比較,患兒因素、母親因素和NICU治療因素差異均無統計學意義;干預組和對照組的臨床敗血癥亞組比較,患兒因素差異均無統計學意義,母親因素中妊娠年齡、產前激素使用和產前靜脈抗生素治療差異有統計學意義,治療因素中生后7 d內機械通氣差異有統計學意義。

2.2 主要結局指標 鑒于對照組和干預組的確診敗血癥亞組分別為4和7例,故不行統計學分析。表2顯示,干預組和對照組的總體比較以及臨床敗血癥亞組比較,早期抗菌藥物停用率差異均無統計學意義;排除感染亞組的早期抗菌藥物停用率干預組是對照組的2.8倍(OR=2.76,95%CI:1.28～5.94),差異有統計學意義。根據控制圖的相關定義,圖3顯示,2021年11月至2022年11月經驗性抗菌藥物停用率平均值60.8%,2022年10～11月的經驗性抗菌藥物停用率CL出現明顯上升,2022年11月起連續8個數據點在CL上方,說明ASP干預提高了經驗性抗菌藥物停用率。2022年11月至2023年7月經驗性抗菌藥物停用率CL平均值81.0%,符合連續8個數據點在CL上方提示ASP后經驗性抗菌藥物停用率顯著上升了20.1%。

表2 對照組、干預組及其排除感染亞組、臨床敗血癥亞組結局指標比較[n/N (%), M (范圍)]

圖3 排除感染患兒72 h內抗菌藥物停用率統計過程控制圖(SPC)

2.3 次要結局指標 表2顯示,①干預組與對照組的總體、排除感染亞組、臨床敗血癥亞組分別比較,住院期間抗菌藥物LOT差異均無統計學意義。②干預組與對照組的總體、排除感染亞組、臨床敗血癥亞組分別比較,早期抗菌藥物使用率、死亡和晚發敗血癥差異均無統計學意義。③干預組與對照組總體NEC發生率差異有統計學意義,干預組發生NEC的風險低于對照組(OR=0.29,95%CI:0.13～0.65)。干預組和對照組的臨床敗血癥亞組、排除感染亞組分別比較,NEC發生率差異無統計學意義。

3 討論

本文以EOS經驗性抗感染治療為靶點,通過建立多學科ASP團隊,結合EOS危險因素(低危、中危、高危)和疾病危重狀態,評估和判斷是否經驗性使用抗菌藥物,ASP每周對NICU每例極早產兒抗菌藥物進行審查、提供建議方案、并在NICU主任醫師主持下進行反饋,針對疑難病例隨時進行科室討論等一系列措施的實施,無早發感染極早產兒ASP后早期抗菌藥物停用率是常規抗生素管理的2.8倍(OR=2.76,95%CI:1.28～5.94),但沒有對住院期間抗菌藥物使用LOT/1 000患者日,早期抗菌藥物使用率,死亡、晚發敗血癥發生率和NEC發生率產生干預效應。

本研究極早產兒中,早發臨床敗血癥的診斷比例近50%,明顯高于國外[11],可能是所有患兒中早期經驗性抗菌藥物短療程停用率無明顯改善的重要原因。目前國內外缺乏關于臨床敗血癥診治的指南和規范,診斷標準有待進一步明確[23-25]。CRP是指導臨床敗血癥診斷和抗菌藥物使用的重要非特異性炎癥指標之一,但其敏感性和特異性仍有爭議[19,20]。本研究中,判斷早發感染的CRP閾值為≥8 mg·L-1,連續2次CRP陰性才停用抗菌藥物。但RCT證據表明,提高CRP閾值不影響診斷早產兒EOS的敏感度,在更高的CRP閾值下停用經驗性敗血癥抗菌藥物也不增加臨床敗血癥復發率及病死率[26,27],且不增加臨床敗血癥復發率及死亡率[26,27]。因此,部分早發臨床敗血癥抗菌藥物使用可能是不合理的,進一步評估臨床敗血癥診斷標準的合理性是必要的,從而為后續規范臨床敗血癥診治提供參考。

本研究中,極早產兒生后經驗性抗菌藥物使用率明顯高于發達國家[28],且ASP對其未產生干預效應。首先,胎齡是評估EOS發生風險的重要危險因素[29-32],數項在VLBW/胎齡<34周早產兒中實施ASP的研究中,早期抗菌藥物使用率下降亦不顯著[14,33]。其次,ASP降低早期抗菌藥物使用率的幅度在不同國家/地區NICU間差異較大,提示抗菌藥物使用習慣一定程度影響了是否給予經驗性抗菌藥物治療。最后,我院NICU接收的新生兒病情相對危重,入院的極早產兒中約50%在生后7 d內接受機械通氣治療,病情危重程度也是影響抗菌藥物使用的重要因素之一[34,35]。目前降低中國NICU極早產兒早期抗菌藥物使用率存在困難,應注重在開始抗菌藥物治療后及時評估,縮短EOS低?；純嚎咕幬锆煶?。

ASP能夠優化NICU抗菌藥物使用[36],規范EOS經驗性抗菌藥物治療、及時評估和停用可以作為NICU開展ASP的首要靶點。本研究提示,72 h內停用抗菌藥物可能減少住院期間抗菌藥物使用LOT,而在極早產兒中,充分的證據表明48 h抗菌藥物治療排除敗血癥是足夠的,也有研究嘗試將這一時間縮短至36 h且不增加死亡及不良臨床結局的發生風險[11,30,37,38]。因此,我國NICU中早期抗菌藥物使用仍存在較大的改進空間,后續進一步縮短EOS經驗性抗菌藥物療程也許是可行的。

本研究局限性,①缺乏EOS相關臨床表現、非特異性炎癥指標等詳細信息,限制了對EOS患兒未及時停用抗菌藥物具體原因的分析;②雖提供了經驗性抗菌藥物使用的評估流程,但可能存在臨床執行不嚴格的情況,制定規范的早發感染診療指南是必要的;③本研究ASP干預措施實施時間較短,其減少抗菌藥物使用的持續性效果有待進一步證實;④本研究為單中心研究,限制了研究結果的外推性。