兒童原發顱內生殖細胞腫瘤延遲診斷的危險因素分析

萬露露 孫黎明 武萬水 杜淑旭 孫艷玲 李 苗 任思其

原發性顱內生殖細胞腫瘤(ICGCTs)是一組罕見的異質性腫瘤,常見于兒童和青少年,占兒童原發性顱內腫瘤的2%～3%[1]。兒童原發性顱內腫瘤由于發病部位多變、早期癥狀隱匿、手術活檢難度大等特點易被延遲診斷[2,3],ICGCTs延遲診斷的情況更嚴重,影響治療和預后。ICGCTs發病率為(0.075～0.17)/10萬人年[4,5],在國內尚無關于導致ICGCTs延遲診斷的大宗臨床病例報道。本研究回顧性分析首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院(我院)收治的ICGCTs患兒的臨床資料,探討ICGCTs延遲診斷的危險因素,為兒童ICGCTs的早期診斷提供參考。

1 方法

1.1 診斷標準和相關定義

1.1.1 病理診斷[6]對于行手術切除或立體定向活檢術患兒,根據2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類標準,ICGCTs分為生殖細胞瘤和非生殖細胞性的生殖細胞瘤(NGGCTs)兩大類。生殖細胞瘤可分為單純生殖細胞瘤和單純生殖細胞瘤伴合體滋養細胞。NGGCTs又進一步分為卵黃囊瘤、絨毛膜癌、胚胎性癌、畸胎瘤(成熟型和未成熟型)、畸胎瘤伴惡性轉化和混合性生殖細胞腫瘤。

1.1.2 臨床診斷[6]對于缺乏病理診斷患兒,符合以下一項者為生殖細胞瘤的臨床診斷標準:①典型臨床表現、腫瘤影像學特點,血清和腦脊液AFP正常、β-人絨毛促性腺激素(β-HCG)3～50 mIU·mL-1;②雙病灶(松果體+鞍上區)或松果體病灶伴有尿崩癥,血清和腦脊液AFP正常、β-HCG 3～50 mIU·mL-1。NGGCTs臨床診斷標準為:典型臨床表現、腫瘤影像學特點,血清和/或腦脊液AFP>正常值,和/或血清和腦脊液β-HCG >50 mIU·mL-1。

1.1.3 治療性診斷[6]對于疑似ICGCTs患兒,缺乏病理診斷或臨床診斷不典型時,可采用診斷性放射治療,若腫瘤縮小≥80%,可診斷為ICGCTs。

1.1.4 腫瘤分期[6]根據腫瘤播散情況分為:M0(腫瘤局限,無轉移),M+(腦脊液細胞學陽性,顱內病變所致的脊髓或顱內蛛網膜下腔轉移)。

1.1.5 延遲診斷 ICGCTs起病癥狀包括高顱壓癥狀、中樞性內分泌癥狀和腫瘤浸潤壓迫腦實質出現的神經精神癥狀,將上述最先出現且除外其他病因的癥狀定義為首發癥狀,首發癥狀出現到確診的時間間隔定義為診斷時間。根據文獻報道[7,8],將診斷時間≥6月定義為延遲診斷。由于本研究隨訪時間跨度較長,當患兒家屬不能提供準確日期時,將選擇最短時間間隔(如家屬僅記得2022年1月就診,則將時間定為2022年1月31日),以防止高估延遲診斷率。

1.2 納入標準 2011年10月至2021年4月在我院就診,且發病年齡≤18歲的ICGCTs患兒。

1.3 分組 根據診斷時間將入組患兒分為延遲診斷組和無延遲診斷組。根據導致延遲診斷的原因又將延遲診斷組分為3個亞組。①疾病原因亞組:發病6個月內擬診ICGCTs,定期門診隨訪頭顱影像改變,但頭顱影像學檢查未見異常,導致確診時間≥6個月。②家庭原因亞組:因癥狀隱匿未能在發病6個月內就診;或擬診ICGCTs,但家屬拒絕完善相關檢查或未按要求定期隨訪,導致確診時間≥6個月。③診斷原因亞組:患兒及時就診、積極配合檢查、定期隨訪,但在病初誤診為其他疾病,導致確診時間≥6個月。

1.4 臨床資料截取 ①人口學信息:性別、發病年齡;②起病癥狀:起病至確診期間出現的癥狀;③腫瘤部位、大小;④病理類型;⑤確診時AFP、β-HCG結果;⑥腫瘤分期;⑦診斷方式;⑧診斷時間和延遲診斷原因。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用非參數秩和檢驗;計數資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。延遲診斷危險因素的單因素分析采用單因素有序Logistic回歸分析,多因素分析采用多元Logistic回歸分析,計算OR值及其95%CI。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 158例ICGCTs患兒納入本文分析,其中男114例(72.2%),女44例;發病中位年齡10(1～17)歲,發病年齡高峰為8～12歲(96例)。診斷中位時間為3(0～60)個月,其中延遲診斷組70例(44.3%),診斷中位時間13(6～60)個月,20例(28.6%)診斷時間≥24個月;無延遲診斷組88例,診斷中位時間1(0～5)個月,兩組診斷中位時間差異有統計學意義(P<0.001)。

2.2 延遲診斷原因 ①疾病原因亞組15例(21.4%):14例以多飲多尿起病,診斷中樞性尿崩,1例以陰莖增大起病診斷中樞性性早熟,15例患兒病初頭顱影像學均未見異常,每3個月或出現新癥狀時復查頭顱增強MR和腫瘤標志物,診斷中位時間為12(8,27)個月。②家庭原因亞組23例(32.8%):5例為發現顱內占位后家屬要求臨床觀察,10例為早期癥狀隱匿家屬未發現,8例為診斷中樞性尿崩后要求定期復查頭顱MR,家屬未遵醫囑執行。③診斷原因亞組32例(45.7%):16例未行頭顱影像學檢查,其中4例診斷為中樞性尿崩癥,6例誤診為慢性胃炎,2例誤診為遺尿癥,3例誤診為糖尿病,1例誤診為厭食癥。16例行頭顱影像學檢查后誤診為神經系統疾病,其中炎性腦病、急性偏癱各3例,室管膜瘤、腦梗塞和中樞神經系統血管炎各2例,朗格罕組織細胞增多癥、神經性煩渴、松果體母細胞瘤和顱咽管瘤各1例。

2.3 各組臨床資料比較 表1顯示,診斷時間以家庭原因亞組最長。起病癥狀無延遲診斷組以高顱壓三主征多見,疾病原因亞組和家庭原因亞組以內分泌癥狀多見,診斷原因亞組以神經精神癥狀和內分泌癥狀多見。無延遲診斷組、疾病原因亞組和家庭原因亞組中單病灶腫瘤多見,診斷原因亞組中多病灶多見。無延遲診斷組中病理分型為NGGCTs、腫瘤最大直徑≥3 cm、發生腦積水、需行腦室腹腔分流術/三腦室底造瘺術的患兒較多。診斷原因亞組中β-HCG≥5 mIU·mL-1患兒較多,但56.7%的患兒外周血β-HCG≥5 mIU·mL-1在發病≥6個月后才出現。

表1 延遲診斷組和無延遲診斷組臨床資料比較[n(%),M(P25,P75)]

同一患兒可出現多種癥狀,進一步分析每種癥狀在各組患兒中具體表現后發現,88例無延遲診斷組患兒以典型的高顱壓三主征為主,26例出現內分泌癥狀患兒中僅4例(15.4%)為單一多飲多尿癥狀,余22例(84.6%)以高顱壓三主征或神經精神癥狀起病,就診后發現合并內分泌癥狀。15例疾病原因亞組患兒均以多飲多尿和性早熟等隱匿癥狀起病,行頭顱MR發現垂體柄增粗后定期隨訪。23例家庭原因亞組患兒中10例(43.5%)為身高增長緩慢、性早熟等隱匿癥狀。32例診斷原因亞組患兒中,16例(50.0%)行頭顱MR患兒的神經精神癥狀表現多樣,包括耳鳴、聽力下降、視力下降、視野缺損、雙眼復視、瞳孔近光反射分離、垂直凝視障礙、單眼眼位異常、眼球活動受限、單側眼瞼下垂、口角歪斜、飲水嗆咳、斜頸、走路不穩、單側肢體活動不利、游走性肢體疼痛、突發抽搐、記憶力減退、注意力不集中、智力下降、精神行為改變等;16例未行頭顱MR患兒主要以多飲多尿和高顱壓三主征起病,但癥狀輕微,主要表現為尿床、厭食、惡心、體重不增等,故患兒多就診于消化科、泌尿科、心理咨詢科等,接診醫師未在發病早期完善頭顱影像檢查。

2.4 延遲診斷危險因素分析 以無延遲診斷組為參照標準,將表1中兩組間差異有統計學意義的變量納入多元Logistic回歸分析,結果(表2)顯示,與無延遲診斷組相比,疾病原因亞組未見差異有統計學意義的延遲診斷危險因素;家庭原因亞組中內分泌癥狀是患兒延遲診斷的危險因素,差異有統計學意義;診斷原因亞組中,高顱壓三主征、腫瘤最大直徑≥3 cm是延遲診斷的保護因素,β-HCG≥5 mIU·mL-1在發病≥6個月出現是延遲診斷的危險因素,差異有統計學意義。

表2 生殖細胞瘤患兒延遲診斷危險因素多元Logistic回歸分析

3 討論

國內外僅有數個小樣本的臨床研究對ICGCTs延遲診斷情況進行了分析[9,10],這些研究將診斷時間≥6個月定義為延遲診斷,ICGCTs的延遲診斷率在27%～54%[11]。本研究ICGCTs患兒延遲診斷率達44.3%,且延遲診斷患兒中診斷時間≥24個月的患兒比例高達28.6%。

ICGCTs好發于15歲以下男童,腫瘤多生長于松果體區、鞍上區等中線部位,主要為單病灶或雙病灶,這些部位腫瘤的手術難度大、損傷大,難以獲得病理標本。故ICGCTs診斷還需結合典型臨床表現,即“內分泌、高顱壓、神經精神”三大癥狀,β-HCG、AFP升高,頭顱影像學改變[12]等。本研究無延遲診斷組中,患兒病理類型以NGGCTs多見,該類ICGCTs浸潤生長速度較快,故該組中腫瘤最大直徑≥3 cm患兒較多(58/88,65.9%)。該組中,體積巨大的腫瘤主要沿中線部位生長,可直接壓迫阻塞三腦室和中腦導水管,導致腦積水癥狀進行性加重,在疾病早期即可出現明顯的高顱壓三主征和典型頭顱MR影像學改變,患兒早期就診率和確診率較高,所以高顱壓三主征和腫瘤最大直徑≥3 cm是患兒延遲診斷的保護因素。

既往研究[11]結果顯示,內分泌癥狀可能與患兒的延遲診斷存在相關性,因樣本量較小,未能進一步分析延遲診斷原因。本研究根據延遲診斷原因進一步分為疾病原因亞組、家庭原因亞組和診斷原因亞組,延遲診斷組中疾病原因亞組患兒均以多飲多尿起病,行頭顱MR發現垂體柄增粗后定期隨訪,確診ICGCTs中位時間12(8,27)個月。垂體柄增粗可見于:①先天性改變:即增粗的垂體柄多為正常的神經膠質組織,患兒多無特殊臨床癥狀,定期隨訪頭顱MR無明顯變化。②感染/炎性疾病:以淋巴細胞性垂體炎多見,可有多飲多尿和垂體前葉功能減退癥狀,但該疾病為自限性疾病,在動態監測MR過程中多可見病灶進行性縮小。③腫瘤性疾病:以朗格漢斯細胞組織細胞增生癥和ICGCTs為主,朗格漢斯細胞組織細胞增生癥多可見T1加權像下垂體后葉高信號消失,同時可合并發熱、皮疹、溶骨性病變、肝脾淋巴結腫大等。ICGCTs則多表現為病灶進行性生長,下丘腦、松果體等中線位置可見明顯占位,部分患兒行外周血和腦脊液檢查可見AFP、β-HCG升高[13]。垂體柄作為連接小丘腦和垂體之間的重要橋梁,是由小丘腦視上核和室旁核神經軸突構成的微管結構,主要負責抗利尿激素(ADH)的轉運,當鞍區微小ICGCTs浸潤垂體柄影響下丘腦分泌的ADH傳導,就會出現中樞性尿崩癥狀。此時患兒可僅有多飲多尿這一隱匿癥狀,腫瘤標志物陰性,MR僅見視交叉處垂體柄寬度>3.5 mm,而無明顯異常信號[14]。同時由于垂體柄和周圍腦組織結構復雜、血供豐富,導致手術或活檢難度大,因活檢繼發垂體功能損傷發病率高,故為臨床診斷帶來極大困難[15]。這類患兒只能定期隨訪,動態監測頭顱影像學變化。部分文獻報道,因ICGCTs生長緩慢,故ICGCTs患兒從發現垂體柄增粗到確診多需2年左右[14]。本研究中疾病原因亞組患兒延遲診斷主要是由疾病自身特點導致的,難以避免。對于多飲多尿或垂體柄增粗的患兒,需動態監測MR的變化并根據患兒臨床癥狀針對性完善AFP和β-HCG等檢查。

家庭原因亞組患兒診斷中位時間22個月,耗時最長,以單病灶為主,病灶主要位于鞍區、松果體等部位,易出現內分泌癥狀,10例患兒的內分泌癥狀均為性早熟或身高增長緩慢。ICGCTs患兒臨床癥狀主要由腫瘤類型、大小和位置決定,鞍區腫瘤主要以多飲多尿、身高增長緩慢、青春期發育遲滯和性早熟等隱匿性內分泌癥狀為主,高顱壓癥狀往往不明顯或滯后[16]。松果體區ICGCTs可壓迫中腦導水管出現梗阻性腦積水,但部分松果體區ICGCTs可僅表現為性早熟,目前病因不明,本研究中3例患兒為該種情況?；坠潊^腫瘤則多表現為肢體偏癱,后期出現高顱壓癥狀。而雙病灶和多病灶則癥狀多變[17]。同時由于ICGCTs大多表現為低度惡性腫瘤,生長相對緩慢,患兒性早熟和身高增長緩慢這類隱匿性臨床癥狀可持續多年且無明顯進展,家長更是難以發現。待后期腫瘤浸潤性生長壓迫腦組織、阻礙腦脊液回流或出現室管膜、腦脊液播散、種植性轉移時,患兒才會因原有癥狀加重或出現新發癥狀而就診。本研究的家庭原因亞組中,患兒家長未定期監測患兒身高體重,對患兒出現變聲、外陰著色、陰毛生長、陰莖發育、乳房增大等性早熟癥狀未引起重視;經多元Logistic回歸分析后發現,內分泌癥狀是家庭原因亞組發生延遲診斷的危險因素。故家庭原因亞組患兒延遲診斷原因主要由疾病特征和患兒家庭共同導致,需通過加強健康宣教和醫學科普,提高家長對動態監測兒童生長發育重要性的認識。

在延遲診斷組中診斷原因亞組患兒占比最高(45.7%),本組患兒腫瘤體積較小,且以多發病灶為主,單病灶以鞍區和基底節區為主,導致患兒內分泌癥狀隱匿,神經精神癥狀多變。其中16例患兒以多飲多尿起病。因多飲多尿在兒童中表現不典型,有時僅表現為哭鬧、尿床、厭食、惡心、易疲勞、生長遲緩、體重下降等,故患兒反復就診于泌尿科、消化科、內分泌科、精神科等科室,均未行頭顱影像學檢查從而出現誤診。余16例患兒中,13例主要以肢體活動不利、精神行為異常、記憶力減退、聽力下降、視野缺損等不典型神經精神癥狀起病,頭顱MR提示顱內多發病灶,累及鞍區、松果體、基底節、額葉、頂葉、胼胝體、側腦室、小腦、三腦室、四腦室等部位,最終誤診為各種神經血管病。雖然患兒腫瘤細胞主要沿中線部位生長,但病灶小而分布廣,垂體無明顯受累,多無典型生殖細胞瘤三聯征(尿崩、視力低下、垂體功能低下),反而以各種不典型神經精神癥狀起病,難以通過臨床表現診斷。同時ICGCTs多不產生瘤周水腫,部分生殖細胞瘤早期甚至不形成腫物,僅在頭顱MR T1和T2加權像上表現為點狀、斑片狀等信號或低信號影,增強不明顯,基底節區病灶早期可無異常信號或僅表現為輕微異常信號,當腫瘤病灶為多發病灶時,更是難以通過MR進行臨床診斷[18]。此時,腫瘤標志物的診斷價值在診斷原因亞組中更顯重要,故β-HCG≥5 mIU·mL-1成為本組患兒延遲診斷的保護因素,能為癥狀多變且影像學不典型的患兒提供重要診斷依據。但進一步分析發現,56.7%的患兒外周血β-HCG≥5 mIU·mL-1在發病≥6個月才出現,故β-HCG≥5 mIU·mL-1延遲出現成為該組患兒延遲診斷的危險因素。這是因為β-HCG、AFP不易通過血腦屏障,腦脊液可在早期出現β-HCG、AFP升高,但外周血則相對較晚[6]。因此,早期行診斷性腰椎穿刺,檢測腦脊液中腫瘤標志物成為縮短診斷時間的關鍵線索[19]。同時,并不是所有生殖細胞瘤均表現為腫瘤標志物升高。生殖細胞瘤和畸胎瘤的腫瘤標志物均為陰性,當ICGCTs含合體滋養細胞時β-HCG輕度升高(<50 mIU·mL-1),含絨毛上皮癌時β-HCG極度升高,含卵黃囊瘤時AFP極度升高。而對于腫瘤標志物陰性的患兒,有學者提出腦脊液液態活檢的方法,即通過微滴式數字PCR擴增技術,以PLAP、OCT3/4、SALL4、CD117、c-kit等基因標記為靶點,檢測腦脊液中是否存在腫瘤表面脫落的細胞,這將為生殖細胞瘤的早期確診帶來曙光[20,21]。

綜上所述,基于垂體處ICGCTs生長緩慢特點,應注重監測患兒頭顱增強MR動態變化;基于鞍區ICGCTs內分泌癥狀隱匿特點,應強調觀察兒童生長發育動態變化;基于多發性ICGCTs癥狀多變和影像不典型特點,應考慮早期采用腦脊液腫瘤標志物檢測和腦脊液液態活檢等手段。針對不同原因導致的延遲診斷,需根據患兒具體情況制定個體化診療方案。