Phelan-McDermid綜合征42例病例系列報告

劉春雪 鄧晶鑫 王 怡 李慧萍 張凱峰 董 萍 徐 瓊 張 穎 周秉睿 胡純純 徐 秀

Phelan-McDermid 綜合征(PMS,OMIM#606232)又稱22q13.3缺失綜合征,是一種罕見的發育障礙性疾病[1],通常由 22 號染色體長臂遠端區域(包括SHANK3基因)的遺傳物質丟失或SHANK3基因的致病性變異引起。PMS在中國或全球的患病率尚不清楚,至2022年,美國PMS基金會(https://www.pmsf.org/)登記人數已超過2 800人,SHANK3基因缺失或致病性變異估計頻率為0.5%～2%[2]。國內關于 PMS的大樣本報道很少[3, 4],大多為個案報告。本文收集復旦大學附屬兒科醫院(我院)兒童保健科近年來收治的PMS患兒的臨床表型及遺傳學特點,以提高臨床醫師對本病的認識和診療水平。

1 方法

1.1 PMS診斷 當患兒有新生兒肌張力減退、言語缺失或語言發育嚴重延遲、發育遲緩、輕微的畸形特征(包括長頭、濃密的眉毛、面中部平坦、眼睛深陷、眼瞼飽滿、長睫毛、球狀鼻、臉頰飽滿、大耳)應懷疑PMS,并行基因檢測,存在22q13缺失或SHANK3基因致病變異診斷為PMS。

1.2 病例納入標準 2014年1月至2022年12月在我院兒童保健科通過基因檢測明確22q13缺失或SHANK3基因致病變異診斷為PMS的連續病例。

1.3 PMS病例管理 本文作為2項國家自然科學基金項目(《SHANK3基因缺失/點突變與孤獨癥表型關系的研究及機制探討》和《SHANK家族基因缺陷導致腦網絡異常的多模態研究》)中PMS病例初診的資料,在我院兒童保健科診斷的PMS均由專人負責臨床表型系統采集和對PMS病例不定期線上和線下咨詢和隨訪。

1.4 遺傳學檢查 22q13.3缺失檢測時,先通過全基因組陣列比較基因組雜交檢測來確認缺失片段的大小,再通過多重連接依賴性探針擴增(MLPA)技術確認SHANK3基因的缺失情況。由全外顯子組測序或臨床外顯子組測序發現SHANK3基因點突變,并通過Sanger測序對患兒及其父母進行驗證。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)序列變異解讀標準與指南對變異的致病性進行評估[5]。

1.5 PMS病例信息采集 從門診病例中采集PMS患兒信息,①一般情況:母孕產史,患兒家族史、性別、我院初診年齡、圍生期情況、出生喂養史、生長發育史、既往史;②體格檢查:身高、體重和頭圍,外部畸形特征(面容評估);③神經發育和行為評估:語言、發育評估(Griffiths/Gesell)、智商檢測(韋氏評估)、孤獨癥譜系障礙(ASD)評估(DSM-5診斷標準+ADOS-2或ADI-R)、注意缺陷多動障礙(ADHD)評估(DSM-5診斷標準+多動癥量表)等;④其他系統表現:過敏、反復感染、睡眠、消化功能、驚厥、腎臟、心臟、視聽覺;⑤遺傳學信息:PMS患兒及其父母SHANK3基因在內的22q13.3缺失信息。

2 結果

2.1 一般情況 42例PMS患兒進入本文分析,男24例(58%),女18例,我院平均初診年齡為3.8(1.5～12.9)歲。1例早產兒(36+3周),41例為足月兒,其中2例為低出生體重兒(2 335 g和2 430 g)。

2.2 體格檢查 42例PMS患兒中,3例(7%)身材高大(>+2SD),2例(5%)身材矮小(<-2SD),2例(5%)體重過重(>+2SD),3例(7%)低體重(<-2SD),2例(5%)頭圍過大(>+2SD),4例(10%)頭圍過小(<-2SD)。

2.3 畸形特征 42例PMS患兒中,與頭長不相稱大耳(圖1A)但耳廓發育不良(耳朵很軟)36例(86%),臉頰飽滿34例(81%),鼻孔前傾朝上(圖1B)28例(67%),眼瞼飽滿27例(64%),面中部平坦25例(60%),肉質手/腳22例(52%),球狀鼻22例(52%),寬額頭/額頭突出21例(50%),內眥褶、贅皮20例(48%),牙齒發育不良或缺陷16例(38%),濃眉毛11例(26%),眼距寬8例(19%),長而濃密的睫毛、眉尾稀疏/缺如(圖1C)和手/腳指甲發育不良各5例(12%),腳趾變形或交疊、長人中和體毛重各4例(10%),耳廓畸形(圖1D)和骶骨酒窩各3例(7%),長頭、垂眼眼型(圖1E)和上瞼下垂各2例(5%),眼睛深陷、高腭弓、小頜畸形、韌帶松弛(圖1F)各1例(2%)。

圖1 PMS患兒畸形特征注 A:大耳(與頭型不相稱),B:鼻孔前傾朝上,C:眉尾稀疏/缺如,D:耳廓畸形,E:垂眼眼型,F:韌帶松弛

2.4 神經發育和行為評估 42例均有語言發育延遲甚至語言缺失。其中無任何有意義單詞27例(64%),會說單詞(名詞或動詞)7例(17%),會說詞組3例(7%),會說簡單長句(缺乏復雜句)5例(12%);35例(83%)18月齡仍只會說無任何有意義單詞,有意識叫人的平均年齡為21月齡。39例完成Griffiths量表評估(評估年齡1.5～8歲),與中國常模人群相比,運動能區92%18個月才會獨走)22例(52%),平均獨走年齡為22月齡;技能退化(主要是語言、社交和大運動能區)17例(40%);有攻擊性(如咬人、打人、抓別人頭發等)16例(38%);新生兒期肌張力低下(如喂養困難、吸吮無力、嚴重吐奶、哭聲低等)13例(31%);自傷行為(如撞頭、拍頭)4例(10%)。

2.5 其他系統表現 42例PMS患兒中,咀嚼無力、喜歡吃軟食和過敏(食物、藥物)各18例(43%),反復感染(主要是呼吸道感染)16例(38%),睡眠障礙(如入睡困難、夜間易醒等)14例(33%),反復便秘12例(29%),較嚴重的偏食挑食11例(26%),血液系統疾病(包括貧血、特發性血小板減少性紫癜)9例(21%),驚厥史(5例熱性驚厥,2例非熱性驚厥)、腎臟發育異常和視覺問題(近視、散光、斜視)各7例(17%),蛛網膜囊腫6例(15%),反復腹瀉史4例(10%),心臟發育異常3例(7%),聽力異常2例(5%),周期性嘔吐史和脈絡膜囊腫各1例(2.5%)。

2.6 遺傳學分析 根據ACMG序列變異解讀標準與指南對變異進行分析,均為致病變異。均為SHANK3基因雜合變異,21例提示包含SHANK3基因在內的22q13.3缺失,缺失范圍0.1～7.7 Mb,4例為SHANK3基因部分外顯子缺失,17例為SHANK3基因雜合性突變,其中移碼突變12例,無義突變5例[根據RefSeq中的SHANK3mRNA(NM_033517.1)和蛋白質(NP_277052.1)校正核苷酸和氨基酸位置]。39例為新發突變,3例為父母一方血樣未獲得(1例母親和2例父親陰性),42例PMS患兒遺傳學信息見附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.010)。

3 討論

PMS的特征包括全面發育遲緩/智力障礙、語言缺失或嚴重的語言發育障礙、肌張力減退、ASD、輕度的顏面部畸形特征、異常的行為特征等[6-8]。SHANK3基因(OMIM#606230)被認為是PMS神經學特征的關鍵候選基因,SHANK3是位于富含興奮性突觸的突觸后致密區(PSD)的一種重要的突觸支架蛋白,對突觸的發生、成熟和功能的行使都至關重要[9-12]。SHANK3在形成突觸后環境、整合突觸后密度谷氨酸受體的蛋白質網絡和維持突觸結構方面發揮著核心作用[13]。在中樞神經系統和周圍神經系統中,SHANK3蛋白與興奮性突觸的PSD中間支架蛋白相互作用,從而排列中間支架蛋白,影響突觸發育和功能[14-18]。由DLG4(也稱為PSD95)、DLGAP1(也稱為SAPAP1或GKAP)、SHANK3和HOMER蛋白構建的PSD中的4級復合物連接代謝和離子型NMDA型谷氨酸受體復合物,共同調節突觸的發育和功能連接[14-17]。各種Shank3突變動物模型表現出與人類患者癥狀相關的細胞和行為缺陷,如神經元形態改變(突觸密度、長度降低)、神經元生理紊亂以及異常行為,包括社交互動、重復行為以及認知和運動功能障礙[10, 19-23]。本研究是目前國內最大樣本的PMS系列研究報道。該疾病主要是染色體22q13的遠端缺失引起,在大多數情況下包括SHANK3基因。80%的PMS患兒由22q末端缺失所致,PMS個體之間的缺失大小差異很大,SHANK3基因的個別外顯子缺失從<13 kb到>9 Mb不等[8, 24, 25],缺失在男性和女性中發生的頻率無明顯差異[26]。在本研究中,缺失片段大小差異較大,從130 kb到7.7 Mb不等。

本研究42例PMS患兒中,最常見(>50%)的臨床特征是全面發育遲緩/智力低下、語言發育障礙、ASD、注意力不集中、多動、大運動發育里程碑延遲、顏面部畸形(耳朵耳廓發育形成不良、臉頰飽滿、鼻孔前傾朝上、眼瞼飽滿、面中部平坦、肉質手/肉質腳、球狀鼻、寬額頭或額頭突出),還有一些較常見(20%～50%)的特征,包括咀嚼無力、過敏、技能退化、攻擊性、反復感染、睡眠障礙、新生兒期肌張力低下、便秘、偏食挑食、血液系統問題。大部分臨床特征與國外來自不同人群的報告基本一致[24-29](表1),但ASD、過敏、心臟發育異常、聽力異常的發生率略高于國外報道,而反復腹瀉、便秘、身材高大或矮小、頭圍過大或過小的發生率略低于國外報道。這些差異可能與樣本量、種族、年齡尚小一些表型未出現以及臨床資料不全等有關。國內Xu等[4]報道了29例,Hao等[3]報道了21例,Chen等[30]報道了10例(表1),由于樣本量限制,難以得到一致性結論。

表1 42例PMS患兒體格發育情況、發育特征、異常行為及其他系統問題

值得關注的是,本文觀察到的如下臨床表型,體重過重(>+2SD)、低體重(<-2SD)、眉尾稀疏/缺如、體毛重、耳廓畸形、骶骨酒窩、垂眼眼型、上瞼下垂、小頜畸形、韌帶松弛、注意力不集中、大運動發育里程碑延遲(>18月齡)、偏食挑食、血液系統問題,在國外PMS病例報告最多的6篇文獻(n=637)和國內PMS病例報告最多的3篇文獻(n=60)中沒有體現。

另外一些顏面部畸形特征在中西方人群中存在較大差異,如鼻孔前傾朝上的表型在國外僅一項研究報道[31];本文面中部平坦較國外報道高[2, 6, 25-27],這些可能與中西方人本身的面部外形差異有關,但全面發育遲緩(尤其是言語發育遲緩)/智力低下、ASD、肌張力低下是不同種族最常見的共同特征。

研究發現,PMS患者的技能退化最常發生在學齡期,主要影響運動和自理技能[32]。本研究中40%患兒經歷過技能退化,主要涉及語言、社交和運動技能。照顧人應密切監測兒童在學齡期出現的技能退化,這樣可以及早發現,并采取相應干預措施。PMS可以通過臨床上技能退化來確定,這將促使轉診進行進一步基因檢測從而更早期診斷PMS。干預措施可能有助于保持學齡期后期-青春期的技能或在退化后恢復技能,重要的是如何發展和應用這些干預措施[32]。

由于PMS臨床表現缺乏特異性,易被誤診。目前尚未建立PMS的臨床診斷標準,主要是依賴于遺傳學診斷。本研究在綜合國外大樣本研究基礎上,結合國內研究數據,建議在臨床上,當新生兒期存在肌張力低下表現、明顯的運動和語言發育里程碑的延遲,任何年齡段出現多個能區包括大運動、語言、手眼協調、個人-社會互動、表現等能區的發育嚴重落后,以及存在與頭長不相稱的大耳和與身材不相稱的肉質手/腳的患者,應考慮PMS可能,并進一步完善相關遺傳學檢測來明確診斷。這將有利于早期發現、篩查可能受損的器官或臟器功能(如心臟、腎臟、神經、聽力、視力等),早期干預訓練,以提高患者的生存技能和認知水平。

本研究的不足之處在于,基于回顧性資料的分析和總結,缺乏個體的縱向隨訪數據,另外對于畸形特征缺乏具體數據的統計學分析。在未來研究中,我們將把PMS的主要臨床特征量化,獲得患者縱向發育和隨訪資料,并和其他綜合征患者進行鑒別分析,制定PMS的臨床診斷標準,從而減少診斷誤差,提高診斷率。