血氨正常、凝血功能顯著異常的兒童遲發型鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥2例病例報告并文獻復習

方微園 張艷輝 趙 靜 陸 怡

作者單位 1 復旦大學附屬兒科醫院兒童肝病中心 上海,201102;2 青島市婦女兒童醫院感染科 青島,266000;3 共同第一作者

1 病例資料

例1:女,3歲8月,2021年 9月因“體檢發現凝血功能異常1周”收治于復旦大學附屬兒科醫院(我院)兒童肝病中心?；純阂蛉雽W體檢查凝血功能:凝血酶原時間(PT)32.9(參考值:11～14)s,活化部分凝血活酶時間(APTT)72(參考值:28～45)s,國際標準化比值(INR)2.68(參考值:0.8～1.2);ALT 339(參考值:7～30)U·L-1,AST 87(參考值:14～44)U·L-1;凝血因子活性(參考值70%～120%):Ⅱ 56.4%,Ⅴ 41.7%,Ⅶ 9.9%,Ⅷ 57.2%,Ⅸ 7.9%,Ⅹ 29.7%,Ⅺ 58.4%,Ⅻ 27.1%。外院補充維生素K1無改善,病因未明入我院。

患兒系G1P1, 足月剖宮產,出生體重4.35 kg,查體無特殊陽性體征。

例2:女,4歲9月,2022年8月因“發現凝血功能異常1個月”收治于我院兒童肝病中心?；純簲M行手術查凝血功能:PT 29.7 s,APTT 44.9 s,INR 2.59;ALT 218 U·L-1,AST 167 U·L-1;凝血因子活性:Ⅱ 28.1%,Ⅴ11.4%,Ⅶ 13.8%,Ⅷ 101.3%,Ⅸ 8.0%,Ⅹ 20%,Ⅺ 38%,Ⅻ 20%。病因未明遂至我院就診。

患兒系G3P2,足月順產,出生體重3.7 kg。G1P1為11歲哥哥,體健;G2自然流產?；純翰轶w無特殊陽性體征。

既往史和家族史:2例患兒出生史、喂養史均無殊,無挑食及特殊飲食偏好;生長發育同正常同齡兒:身高和體重均在同齡兒童P25～P75,運動與智力發育均佳;既往均無黃疸、抽搐、嘔吐、嗜睡、皮膚瘀點瘀斑、反復發熱、皮疹、關節腫痛等表現;無血栓形成高危因素;否認病前特殊藥物(包括抗凝藥物)、毒物(鼠藥)及特殊食物(燒烤食物)接觸史。父母均否認近親結婚,體健,父母凝血功能、肝功能、血常規均未見異常,否認特殊疾病家族史。

輔助檢查:表1顯示,2例患兒凝血功能均表現為PT、APTT顯著延長,凝血酶時間(TT)未見異常,纖維蛋白原(FIB)接近正常,除凝血因子Ⅷ外其余凝血因子活動度均下降,血栓彈力圖檢查結果未見異常。入院后均予維生素K1肌注后復查凝血功能未恢復至正常;血常規示Hb和PLT正常;例1自身抗體檢查陰性,例2除ANA 1∶100(+)外,其余自身抗體、狼瘡抗凝物質及抗心磷脂抗體均未見異常。2例患兒血氨均在正常范圍,血氣分析pH值、乳酸、血糖、血尿質譜檢查(包括瓜氨酸、精氨酸、尿乳清酸、尿嘧啶等)均未見異常;除凝血功能異常外,患兒均伴有肝酶輕至中度升高,無脾臟增大、腹壁靜脈曲張、腹水等表現,膽紅素未見升高,白蛋白水平輕度下降;嗜肝病毒、TORCH、EB病毒相關檢查均陰性。肝臟超聲提示肝臟質地欠佳,肝臟彈性成像、肝臟MR和頭顱MR均未見顯著異常。因凝血功能障礙,未行經皮肝穿刺活檢。

表1 2例患兒實驗室檢查結果

基因檢測:2例患兒均經家長簽署知情同意書后行家系全外顯子測序,結果提示2例患兒均存在OTC基因1個變異,例1為c.912G>T(p.L304F),例2為c.274C>T(p.R92X)(未見文獻報道);2例均為自發變異?；驕y序及解讀方法參見文獻[1, 2]。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會基因變異解讀指南:c.912G>T (PM2+PS2+PP3+PP4+PP5),c.274C>T (PVS1+PS2+PM2+PP3+PP4+PP5),2個變異評級均為致病性變異。2例患兒診斷為鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥(OTCD)。

治療:囑低蛋白飲食,予苯甲酸鈉、精氨酸、瓜氨酸治療1個月后凝血功能及生化指標恢復正常(表1)。

2 文獻復習

分別以“Ornithine transcarbamylase deficiency OR OTCD”和“鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥 OR OTCD”為檢索式檢索PubMed、萬方數據庫和中國知網數據庫,檢索時間為建庫至2022年12月。共檢索到6 029篇文獻,進一步篩選有凝血功能檢查結果詳細記錄的兒童遲發型OTCD病例,納入英文22篇[3-24]、中文4篇[25-28],共101例患兒。103例遲發型OTCD患兒(包括本文2例)中男44例、女59例,88例就診時有神經系統癥狀(包括嘔吐、嗜睡、昏迷等),15例因神經系統外癥狀就診或因家族史篩查確診。5例同時有發作期和緩解期指標,故共收集108個血氨、凝血功能、肝功能等實驗室指標,其中神經癥狀期數據88個,無神經癥狀期數據20個。應用GraphPad Prism 8將有、無神經系統癥狀期數據的血氨、INR、APTT、ALT、AST指標進行分析(圖1)。

圖1 103例遲發型OTCD患兒血氨、凝血功能、肝酶水平注 圖A、C、D、E、F分別為患兒血氨、INR、APTT、ALT、AST水平(部分數據原文未提供或僅提供區間范圍,其中11例未提供原始INR數值,根據PT或PTA轉換,見附表1,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.012),數值為中位數及四分位數,圖B為OTCD患兒血氨水平對應INR值。1):P<0.05;2):P<0.01;3):P>0.05

88例神經癥狀期患兒血氨均有不同程度升高,伴凝血功能異常68例,其中肝酶升高61例,肝酶正常7例;INR輕度升高(1.22.5)27例;凝血功能正常20例,其中肝酶異常13例,肝酶正常7例。

20例無神經癥狀期(因凝血功能障礙或肝酶升高就診8例,無癥狀緩解期8例,無癥狀家族史篩查就診4例)患兒中血氨升高8例,血氨正常12例。其中伴凝血功能異常15例(肝酶升高8例,肝酶正常7例);INR輕度升高5例,中度升高7例,重度升高3例。血氨正常的12例中除本研究2例肝酶升高外,余病例肝酶均正常;凝血功能異常7/12例,其中INR重度升高2例(最高2.75),中度升高1例。

有、無神經系統癥狀期的病例中未發現血氨與INR存在明確關系(圖1B)。

值得注意的是,凝血功能顯著障礙的OTCD患兒中伴或不伴神經系統癥狀,均有可能符合國際兒童急性肝衰竭的診斷標準[29],而被診斷為急性肝衰竭;這些病例膽紅素和白蛋白異常并不顯著,文獻復習伴凝血功能障礙有膽紅素檢測數值的OTCD患兒中 5/43例伴總膽紅素升高,僅1例總膽紅素水平超過84.2 μmol·L-1(5 mg·dL-1),僅1/22例白蛋白<30 g·L-1。當INR>2.0時,僅2/23例膽紅素輕度升高(分別為20.5和30.8 μmol·L-1),1/11例白蛋白<30 g·L-1。

88例因神經癥狀就診患兒中77例有隨訪結果,其中死亡14例(18.1%),肝移植10例(13.0%)。15例其他原因確診者均有隨訪記錄,無死亡病例,肝移植3例(15%)。19例在隨訪結果中提及經內科治療后肝功能、凝血功能有不同程度緩解。

3 討論

OTC基因定位于Xp11.4,全長68 kb,包含10個外顯子和9個內含子,編碼354個氨基酸,主要在肝臟中表達;其編碼的OTC在肝細胞線粒體中可催化鳥氨酸和氨甲酰磷酸生成瓜氨酸,再被轉運至細胞質繼續參與尿素循環。OTC基因變異所致的OTC 酶活性降低或缺失,可導致瓜氨酸合成受阻、尿素循環中斷,最終出現高氨血癥,從而引起急、慢性腦病以及神經精神損害;同時還可導致大量氨甲酰磷酸、谷氨酰胺蓄積,激活嘧啶代謝途徑致乳清酸生成、排泄增多。

本文2例OTCD患兒均為女性,無顯著神經系統癥狀,血氨在正常范圍,因檢查發現凝血功能異常伴肝酶異常而進一步查因確診,在文獻復習[4,14,15,31,35]中也發現上述相同現象,在OTCD無癥狀期或緩解期可表現為血氨正常而凝血功能異常伴或不伴肝酶異常,提示OTCD患者在血氨正常時仍可能存在肝臟損害。同時文獻總結還顯示OTCD患者血氨、凝血功能、肝酶水平并不完全呈正相關[4,15,22,35]。Samuel等[15]在OTCD患者中觀察到孤立的凝血功能異常而血氨和肝酶正常,凝血功能障礙可作為OTCD主要表現,這部分病例可以多年不被發現,在發生代謝危象時才被診斷。Caldovic等[35]在OTCD隨訪中也發現無癥狀女性OTCD存在孤立INR升高,在INR嚴重升高(INR>2.5)女性患者中血氨也可正常。Laemmle等[4]發現少數患者在血氨水平正?；蜉p度升高時已出現INR異常;而另外一些患者早期只存在高血氨、INR異常,而肝酶正常,并強調INR是氨相關肝功能障礙的一個敏感指標,應當重視。2020年一項多中心研究[22]還發現,在女性OTCD急性肝功能不全時以血氨及凝血指標異常為主,血清轉氨酶水平峰值延遲,肝臟損害時凝血功能障礙較肝酶升高出現更早且更顯著。

OTCD以顯著凝血障礙為主要表現的肝臟損害機制尚不明確[4,14,22],尚無對血氨正常而以凝血障礙為主要表現的OTCD患者進行單獨的機制分析報道,然而經過標準OTCD治療包括限制蛋白飲食、抗高血氨藥物等治療后肝功能及凝血功能可得到明顯改善或恢復正常,提示該類患者肝臟損害仍與氨的異常代謝相關,推測在該類OTCD患者中血氨可能通過旁路途徑代謝而使血氨水平不升高,但旁路代謝產物仍可對肝臟造成損害,具體機制需待進一步研究。

值得注意的是,本文病例既往無肝病史,凝血功能顯著異常,從起病時間以及診斷標準上符合國際兒童急性肝衰竭的標準,但無膽紅素及白蛋白顯著異常,在文獻復習的病例中,也有部分凝血功能障礙患兒符合兒童急性肝衰竭診斷,被診斷為急性肝衰竭[3,4],僅有少數病例合并膽紅素升高,多數不伴有膽紅素升高和白蛋白降低。Ihara等[14]對日本OTCD患者研究發現存在凝血功能障礙的OTCD患者不存在肝臟蛋白質合成崩潰或嚴重的肝損傷,與急性(爆發性)肝衰竭不相似。在病毒、藥物毒性或自身免疫性肝炎引起典型的急性(爆發性)肝衰竭中,凝血功能障礙會伴隨著結合膽紅素和轉氨酶的顯著升高[36]。Clarkston等[22]分析多個國家醫學中心的OTCD患者也發現OTCD凝血功能障礙不是大規模肝細胞壞死的結果;女性OTCD急性期凝血障礙比較顯著,容易被診斷為急性肝衰竭,但不存在膽汁淤積,而且大多數情況下這種以凝血功能障礙為主的肝功能損害很快會恢復。研究認為無需因為這種凝血功能障礙考慮緊急肝移植,而反復的高氨血癥和持續的凝血障礙才是需要考慮肝移植的指征。2022年《中國尿素循環障礙診斷治療和管理指南》[37]和2020年《鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥診治專家共識》[34]均提出,遲發型OTCD在規范治療下未達到預期治療目標、生活質量差、無嚴重神經損傷的患者才建議行肝移植手術。

本文2例女性患兒均無顯著臨床表現,但是凝血功能符合急性肝衰竭標準,血氨水平在正常范圍,血尿質譜檢查未見顯著異常,通過基因測序確診為OTCD,經標準的OTCD治療后凝血功能和肝功能均恢復正常,提示凝血功能異?？赡苁荗TCD無癥狀期或緩解期的異常特征。因此對于不明原因凝血功能異常而血氨正常兒童也要考慮到OTCD可能。對于無法排除OTCD的患兒建議完善基因檢測。早期診斷,及時飲食干預及降血氨治療,可獲得較好的治療效果,并減少其并發癥。同時需要注意,兒童OTCD患者急性肝衰竭的判定需要結合肝臟的各種功能聯合評估,除凝血功能外,還需關注其他合成功能、代謝功能、解毒功能等,并結合凝血功能障礙對治療的反應等綜合判定,勿因單一的凝血功能顯著障礙而過早啟動肝移植程序。