血清Betatrophin對2型糖尿病合并代謝相關脂肪性肝病預測價值的研究

李 娟，徐家新，王 春，王艷秋，周路路

（1.蚌埠醫學院第二附屬醫院 內分泌科，安徽蚌埠 233040；2.蚌埠醫學院第一附屬醫院兒科）

代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一組與代謝障礙相關的高度異質性疾病，患病率全球已高達25%[1]，其患病率與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）等代謝性疾病上升幅度一致，對人類健康危害極大。胰島素抵抗是T2DM 和MAFLD共同的病理生理基礎，也是主要危險因素。MAFLD與糖尿病伴隨，可以預測2型糖尿病發生[2]，同時存在明顯增加預后不良風險。

血管生成素樣蛋白家族是一種新的糖蛋白家族，Betatrophin又稱為血管生成素樣蛋白8（ANGPTL8），主要在人類和小鼠的肝臟表達，并且在脂肪組織中高度富集。一些研究[3,4]表明，Betatrophin在胰島素抵抗、糖脂代謝和激素調節中起重要作用。以往研究大多為血清Betatrophin水平與T2DM或MAFLD之間的相關性，Betatrophin與T2DM合并MAFLD關系的研究國內少有報道，目前兩者合并癥臨床發病率較高，機制尚未闡明。故本研究觀察Betatrophin水平在T2DM合并MAFLD患者體內的變化，探討其對疾病的預測價值，分析可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月～2021年11月于蚌埠醫學院第二附屬醫院內分泌科住院的T2DM患者58例，其中男31例，女27例，均符合《中國2 型糖尿病防治指南(2020年版)》糖尿病診斷標準。MAFLD診斷標準參照2018年《非酒精性脂肪性肝病防治指南》和2020年《MAFLD新定義的國際專家共識聲明》[5]。排除標準：高滲高血糖綜合征、糖尿病酮癥酸中毒、1型糖尿病、低血糖昏迷、肝腎功能嚴重異常、嚴重感染、大量飲酒史（男>140 g/周，女>70 g/周）、病毒性及自身免疫性肝炎、惡性腫瘤病史、甲狀腺功能異常、其他自身免疫性疾病史，以及近1個月內服用過二甲雙胍、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑、噻唑烷二酮類藥物的患者。T2DM患者按照是否合并MAFLD分為T2DM合并MAFLD組（T2DM+MAFLD，n＝38），男性19例，女性19例，平均年齡（54.37±13.55）歲，單純T2DM組（T2DM，n＝20），男性12例，女性8例，平均年齡（57.40±8.56）歲。選取同期體檢健康者為正常對照組（NC，n＝20），男性9例，女性11例，平均年齡（57.05±8.85）歲。組間性別和年齡比較無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對象禁食8 h以上，于第二天清晨空腹抽取靜脈血5 mL，置于雙凝管中，離心后收集上清液，測定血清Betatrophin水平采用酶聯免疫分析法，同時測定ALT、FPG、HbA1c、FIns、TG、TC、LDL-C、HDL-C濃度，化學發光法、均相酶比色法、GOD 法、GPO酶法檢測，反映胰島素抵抗用穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）表示，HOMA-IR＝FPG×FIns/22.5。然后記錄年齡、身高、體重，計算體重指數（body mass index，BMI），測量血壓。所有研究對象在我院彩超室行空腹腹部彩超檢查。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 病例組和對照組的相關指標及Betatrophin比較

病例組與對照組相比，BMI、ALT、FPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL-C、Betatrophin高于對照組，HDL-C低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 病例組和對照組相關指標及Betatrophin比較

2.2 3組之間的相關指標及Betatrophin的比較

3組之間在BMI、ALT、FPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、Betatrophin存在差異，有統計學意義（P＜0.05）。

3組間兩兩進行比較。單純T2DM組與對照組：BMI、FPG、HbA1c、LDL-C、HDL-C、Betatrophin差異有統計學意義（P＜0.05）。T2DM合并MAFLD組與對照組：BMI、ALT、FPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、Betatrophin差異有統計學意義（P＜0.05）。T2DM合并MAFLD組與單純T2DM組： BMI、HOMA-IR、HbA1c、TG、Betatrophin差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組相關指標及Betatrophin的比較

2.3 血清Betatrophin水平與2型糖尿病患者中各指標之間關系

Betatrophin在58例2型糖尿病患者中，與TG呈顯著正相關，（r=0.318，P=0.015），與性別、年齡、BMI、ALT、FPG、HOMA-IR、HbA1C、TC、LDL-C、HDL-C均無相關性。見表3。

表3 血清Betatrophin水平與各指標之間關系

2.4 Logistic回歸分析T2DM合并MAFLD的影響因素

以單純T2DM與T2DM合并MAFLD組為因變量，BMI、HOMA-IR、HbA1c、TG、Betatrophin為自變量進行分析，結果顯示，TG和Betatrophin對T2DM合并MAFLD的發生差異有統計學意義（P＜0.05），TG和Betatrophin是T2DM合并MAFLD的獨立影響因素，對其有預測價值。

3 討論

代謝相關脂肪性肝病已成為當前全球第一大慢性肝病，全因死亡率顯著升高，已經造成了嚴重的損害，但其潛在的病理機制尚未完全闡明，缺乏有效的治療藥物。最近的一項研究發現，MAFLD越來越被視為一種代謝紊亂，不僅被認為是代謝綜合征中肝臟表現，而且被認為早于代謝綜合征和2型糖尿病的發生發展，其中胰島素抵抗可能起主要作用[6]。本研究中顯示，T2DM合并MAFLD組胰島素抵抗更加明顯，說明胰島素抵抗參與其中。既往研究統計已確診的T2DM中MAFLD的患病率約為57%~80%[7-9]，甚至更高[10]。本研究顯示，T2DM中約66%患者合并MAFLD，進一步證實了兩者合并存在臨床常見。有研究證明，T2DM合并MAFLD形成肝臟炎癥及纖維化的進展加速[11]。鑒于MAFLD和T2DM關系密切及危害性，目前缺乏有效快捷的檢查方法，需要可靠的生物標志物來識別和發現疾病進展，對患者的治療和預后有著重要臨床意義。

Betatrophin通過與ANGPTL3和ANGPTL4相互作用來調節甘油三酯代謝，以抑制脂蛋白脂肪酶活性[12-14]。這進一步表明Betatrophin與脂質代謝密切相關，可能是T2DM等代謝綜合征的重要環節。Yue等人[15]發現，Betatrophin與T2DM患者的病程、胰島功能以及胰島素抵抗程度呈正相關。另有研究[16]發現，Betatrophin水平在新診斷的T2DM患者中顯著升高，與血糖、胰島素抵抗升高幅度相一致。Gao等[17]研究顯示新診斷T2DM患者Betatrophin水平升高，與甘油三酯及餐后血糖呈正相關，Betatrophin可能參與葡萄糖和甘油三酯代謝。我們在研究T2DM患者與健康對照組相關指標比較中發現，T2DM患者體內BMI、ALT、FPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL-C、Betatrophin高于對照組，HDL-C低于對照組，Betatrophin與血糖、血脂、胰島素抵抗存在相關性。推測可能原因，T2DM患者主要以胰島素抵抗為主，Betatrophin的升高可增強胰島素介導的葡萄糖攝取，抑制肝糖輸出，減輕胰島素抵抗從而改善血糖水平。Betatrophin也可能通過與ANGPLT3的相互作用調節了血脂和血糖[18]。

2016年Lee等人[19]首次證明，NAFLD患者的血清Betatrophin水平明顯高于對照組，血清Betatrophin濃度與血糖、TG、HOMA-IR水平呈正相關。人類研究結果得到了動物實驗的支持，這意味著Betatrophin可能是NAFLD的新型生物標志物。隨后Wen等[20]研究結果表明，血清Betatrophin在NAFLD患者中增加，脂肪的積累可能間接反映了疾病的進展。2021年Yani等人[21]匯總和分析了過去15年中對ANGPTL和MAFLD的臨床研究，結果顯示MAFLD患者的Betatrophin水平明顯高于健康個體，Betatrophin可以作為MAFLD早期階段診斷的關鍵指標，同時還可以在一定程度上反映MAFLD的進展。我們的研究結果顯示，合并MAFLD患者的Betatrophin、BMI、HbA1c、TG和胰島素抵抗指數水平明顯高于未合并的單純T2DM組。高脂血癥或脂毒性可以激活內質網（endoplasmic reticulum，ER）應激，從而導致胰島素抵抗促進T2DM和MAFLD的發展，分析上述的研究結果可以解釋，MAFLD或T2DM受試者中Betatrophin水平升高的潛在機制可能激活了ER應激[21]。

近期研究Betatrophin與NAFLD的早期組織學相關性結果表明，在NAFLD的早期階段Betatrophin水平顯著增加，是疾病的獨立預測因子[22]。在研究中，血清甘油三酯和空腹血糖水平似乎是Betatrophin水平的顯著陽性預測因子。我們對影響T2DM合并MAFLD患者的多因素回歸分析及以上指標的相關性分析結果發現，Betatrophin與TG是T2DM合并MAFLD發病的獨立影響因素。相關性分析發現，Betatrophin與TG呈正相關，具有一定的預測價值。

綜上，Betatrophin與血糖、血脂、胰島素抵抗及MAFLD密切相關，是T2DM合并MAFLD發病的獨立影響因素，具有一定的預測價值；檢測方法相對快速便捷，早期檢測該指標可以作為疾病發生和發展趨勢的潛在指標，可能是用作疾病診斷的新型生物標志物。