加味葛根芩連湯聯合常規化療方案治療中晚期食管癌的臨床研究

閻 明，洪永貴

（1.安陽市腫瘤醫院藥學部，河南安陽 455000；2.安陽市腫瘤醫院中西醫結合科）

食管癌是消化內科常見的一種惡性腫瘤，早期90%以上的食管癌無特異性表現或癥狀輕微，與其他消化道疾病鑒別難度大，導致大部分患者確診時已錯過最佳手術時機[1]。中晚期食管癌以嘔吐、食物反流、吞咽困難等癥狀為主，由于該階段患者無手術相關適應癥，故化療已成為首選方案之一?；熾m可一定程度上提升5年生存率，抑制病灶進展，但同時也會引起白細胞減少、肝腎損害等毒副作用[2]。中醫強調整體觀念，辨證論治，標本兼顧，在食管癌的治療中具有抗復發、調免增效、療效持久等優勢。葛根芩連湯出自《傷寒論》，原方用于邪熱內陷之協熱下利之癥，具有發散郁火、瀉火解毒、化痰散痞等功效。葛根芩連湯是治療濕熱證的經典方劑，但最新研究證實，葛根芩連湯同樣適用于“痰瘀”型中[3]?；诖?，本研究將加味葛根芩連湯聯合常規化療用于痰瘀互結證中晚期食管癌，并分析聯合方案的可行性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年8月～2022年12月就診于安陽市腫瘤醫院的86例中晚期食管癌患者，按隨機對照原則分為對照組、實驗組，各43例。對照組男24例，女19例；年齡45～80歲，平均（59.68±4.78）歲；病程1～7年，平均（3.68±1.05）年。實驗組男26例，女17例；年齡43～79歲，平均（60.84±3.86）歲；病程1～6年，平均（3.58±1.15）年。對照組、實驗組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 入選標準

（1）診斷標準：西醫符合《食管癌規范化診治指南》[4]中食管癌診斷標準；中醫符合《中醫腫瘤學》[5]中痰瘀互結證型，主癥：胸背疼痛，吞咽困難，舌質暗紅；次癥：大便燥結，嘔吐黏痰，小便黃赤，嘔吐帶血，肌膚甲錯，具備2項主癥或1項主癥+3項次癥即可確診。（2）納入標準：符合中西醫診斷標準，且為Ⅲ～Ⅳ期；體力狀況評分（karnofsly's performance status，KPS）超60分；預計生存時間超3個月；自愿簽署知情同意書。（3）排除標準：有手術適應癥；既往有食管、胃部手術史；伴有其他臟器腫瘤；食管腫瘤遠處轉移；對藥物過敏；妊娠期或哺乳期。

1.3 方法

所有患者均接受TP方案：d1，靜脈滴注150 mg/m2紫杉醇注射液（5 mL：30 mg，廣東星昊藥業有限公司，國藥準字H20084439）；d2，靜脈滴注75 mg/m2注射用順鉑（20 mg，山東鳳凰制藥股份有限公司，國藥準字H20056422）。21 d為1個化療周期，共治療3個化療周期。在此基礎上，實驗組加用加味葛根芩連湯內服，中藥成分：丹參20 g，瓜蔞20 g，葛根20 g，佩蘭15 g，黃芩15 g，枳實15 g，法半夏10 g，甘草5 g，黃連5 g。加減：形體肥胖者加澤瀉10 g、蒼術10 g、荷葉20 g；口干咽燥、飲水量多者加太子參20 g、生地黃30 g；脘腹滿悶者加枳殼10 g、炒菜菔子10 g；心煩口苦者加梔子15 g。將上述中藥加水煎服至400 mL，分早晚2次溫服。

1.4 觀察指標

（1）療效：3個化療周期后按照實體瘤RECIST 1.0標準[6]評估療效：所有可測量病灶完全消失，且維持時間＞4周視為完全緩解（complete response，CR）；各病灶最大徑之和橫徑乘積至少減少50%，且維持時間＞4周視為部分緩解（partialremission，PR）；各病灶最大徑乘積總和減少未超過50%或增大未超過25%，且維持時間＞4周視為病情穩定（stable disease，SD）；各病灶最大徑乘積總和增大超過25%，有新的病灶出現視為病情進展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。（2）中醫證候積分、KPS評分。參照《中藥新藥臨床研究指導》[7]對患者治療前、治療后（3個化療周期后）的中醫證候進行評分，包括胸背疼痛、吞咽困難、大便燥結，嘔吐黏痰、嘔吐帶血、肌膚甲錯7項，每項0～3分，總分21分，分值高癥狀重。KPS總分范圍為0～100分，分值高、健康狀況好，若＜60分則大部分抗腫瘤治療無法實施。（3）細胞免疫。于治療前、治療后（3個化療周期后）采集患者3mL空腹靜脈血，充分混勻后置于EDTA-K2抗凝管，利用流式細胞儀（Cytek DxP Athena，Cytek Biosciences公司）測定CD4+T細胞、CD8+T細胞、自然殺傷T細胞（naturalkiller T，NKT）細胞、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）細胞與調節性T細胞（regulatory cell，Treg）比例。（4）不良反應。包括胃腸道反應（惡心嘔吐/腹瀉）、脫發、肝功能損害等。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效

實驗組、對照組的ORR相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；實驗組DCR比對照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 2組療效對比（n，%）

2.2 中醫證候積分、KPS評分

實驗組治療前中醫證候積分、KPS評分與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；實驗組治療后中醫證候積分比對照組低，KPS評分比對照組高（P＜0.05）。見表2。

表2 2組中醫證候積分、KPS評分對比分）

表2 2組中醫證候積分、KPS評分對比分）

與本組治療前相比，*P＜0.05

?

2.3 免疫功能

2組治療后CD8+T細胞、NK細胞、Treg細胞比例相比治療前，差異無統計學意義（P＞0.05）；實驗組治療后CD4+T細胞、NKT細胞比對照組高（P＜0.05）。見表3。

表3 2組免疫細胞比例對比，%）

表3 2組免疫細胞比例對比，%）

與本組治療前相比，*P＜0.05

?

2.4 不良反應

對照組治療期間出現5例惡心嘔吐/腹瀉，3例脫發，1例腎功能損害，1例肝功能損害，1例白細胞計數降低，總發生率為25.58%（11/43）。實驗組治療期間出現3例惡心嘔吐/腹瀉，3例脫發，1例血小板計數降低，總發生率為16.28%（7/43）。2組不良反應發生率相比，差異無統計學意義（χ2=1.12，P=0.29）。

3 討論

祖國傳統醫學認為，腫瘤的發生多為濕熱毒聚、熱久成瘤的結果，發病關鍵在于濕熱伏起，而推動病情進展的重要環節則為痰濁內阻耗陰損陽加重正虛。中醫學中并無食管癌明確記載，多將其歸屬于“噎膈”范疇，多屬本虛標實，病理機制與“濕熱”、“痰瘀”、“熱毒”等相關。中醫認為，瘀血內結，則應破血行瘀、滋陰養血；痰氣交阻于食管，則應祛痰化濕、開郁降氣。

本研究中，相比對照組，實驗組DCR與KPS評分高，治療后中醫證候積分低，可見葛根芩連湯聯合常規化療方案治療中晚期食管癌的效果明顯，可緩解臨床癥狀，改善健康狀態。推測原因在于：加味葛根芩連湯由丹參、瓜蔞、葛根、佩蘭等中藥方組成，其中葛根可升脾胃清陽之氣、解表散邪，黃芩、黃連可解毒燥濕、清泄胃腸實熱，法半夏可燥濕化痰，瓜蔞可化痰寬胸散結，佩蘭可醒脾開胃、祛痰化濕，丹參可活血化瘀、疏通經絡，枳實可破氣消積，甘草中和并調節諸藥，共奏活血消滯、消中焦痰濕、化痰散痞的功效?，F代藥理研究表明，葛根黃酮、黃芩具有防癌抗癌功效[8]；佩蘭中所含的黃酮類及倍半萜內酯成分可降低腫瘤活性，促進腫瘤細胞凋亡，抑制增殖；枳實中黃酮類化合物可誘導細胞凋亡，阻滯細胞增殖，調控腫瘤細胞凋亡與轉移。

研究已證實，細胞免疫異常與惡性腫瘤的發生、發展密切相關[9]。T淋巴細胞屬于細胞免疫、NK細胞是一種廣譜殺傷細胞，二者在殺傷靶細胞、免疫監視、免疫調節方面發揮重要作用。一般情況下，T淋巴細胞、NK細胞處于相對平衡狀態，但若CD4+/CD8+T細胞比值失衡或T細胞與NK細胞異常時會出現免疫調節紊亂，致使宿主免疫功能降低，易誘發自身免疫疾病或加快腫瘤生長、轉移。NKT細胞是一組具有NK細胞、T細胞受體的特殊T細胞，可調節諸多免疫細胞（如NK細胞、CD4+T細胞等）活性，從而發揮抗腫瘤功效。本研究中，實驗組治療后CD4+T細胞、NKT細胞比對照組高，表明葛根芩連湯聯合常規化療方案抑制中晚期食管癌病灶進展的作用機制可能與調節細胞免疫功能相關。分析原因可能在于：葛根可活化巨噬細胞的異物吞噬能力，增強其排除異物能力，促使細胞性免疫功能反應性恢復；葛根富含的黃酮類化合物可抑制紅細胞膜，清除自由基，提高機體免疫功能；黃芩可增強淋巴細胞產生IL-2的作用，且可選擇性增加細胞免疫作用[10]；佩蘭可增強機體細胞免疫反應，促使轉移因子選擇性激發，調整機體免疫狀態；瓜蔞可促進骨髓T淋巴細胞前體轉化為成熟淋巴細胞，從而增強機體免疫力。從安全角度而言，兩組不良反應發生率相當，可見在常規化療基礎上加用葛根芩連湯治療的安全性高，未增加不良反應。

綜上所述，葛根芩連湯聯合常規化療方案治療中晚期食管癌比單純常規化療更具優勢，利于減輕中醫證候，改善體力狀況，調節細胞免疫力。