腎移植術后水痘3 例并文獻復習

劉欣，徐夢，宋波

（1.濰坊醫學院臨床醫學院，山東 濰坊 261000；2.煙臺毓璜頂醫院感染科/感染管理控制處，山東 煙臺 264000）

水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus， VZV）可引起水痘和帶狀皰疹（herpes zoster， HZ）兩種臨床表現不同的疾病。水痘為原發性感染，多見于兒童，臨床特征為全身同時出現丘疹、水皰及結痂。病毒潛伏于神經節，再激活后發生皮膚感染為帶狀皰疹［1］。在健康兒童中，水痘通常是一種良性疾病，然而成人和免疫功能受損患者原發性水痘感染的臨床表現較嚴重，可能出現嚴重的并發癥，包括肝炎、肺炎、腦炎、胰腺炎、彌散性血管內凝血和死亡［2］。水痘具有高度傳染性，水痘感染者和再激活導致帶狀皰疹的患者均會導致VZV 院內傳播。煙臺毓璜頂醫院器官移植科2017 年10 月至12 月期間收治3 例腎移植后水痘患者，并且3 例患者之間存在時間及空間關聯，可疑院內播散感染?，F總結如下。

1 病例資料

1.1 病例1：患者為男性，39 歲，因“腎移植術后10 個月，發熱3 d，腹痛1 d”于2017 年10 月21 日入院。入院查體：體溫為36.5℃，脈搏為85 次/分，呼吸為20 次/分，血壓為133/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。面部、軀干及雙上肢可見較密集分布大小不一紅斑、斑丘疹、丘皰疹、水皰及結痂。心肺聽診無異常。腹平，右下腹可見一長約18 cm 陳舊性手術瘢痕。劍下壓痛，無反跳痛。移植腎區無觸痛。輔助檢查：血常規：白細胞為4.69×109/L，中性粒細胞百分比為80.5%，血紅蛋白為118 g/L，血小板為95×109/L；血清淀粉酶為92 U/L，脂肪酶為28 U/L；血生化：γ-谷氨?；D移酶為96 U/L，堿性磷酸酶為120 U/L，天冬氨酸轉氨酶為243 U/L，丙氨酸轉氨酶為307 U/L，肌酐為117 μmol/L，尿素為6.11 mmol/L；血巨細胞病毒核酸、單純皰疹病毒核酸及EB 病毒、JC 病毒、BK 病毒DNA 定量均陰性。心電圖未見異常。胸部平掃CT：右肺中葉新發結節，考慮炎癥（圖1）。腹部CT 及主動脈及腸系膜上動脈超聲未見異常?；颊卟∈罚喝朐呵? d 出現皮疹，既往未患水痘，水痘疫苗接種史不詳。請皮膚科會診，診斷：水痘、水痘肺炎、水痘肝炎。給予伐昔洛韋抗病毒治療、甘草酸二銨保肝及鎮痛、對癥治療。入院第3 天，腹痛減輕，皮疹較前消退，體溫正常。入院第10 天腹痛緩解，皮疹大部分消退，復查肌酐130 μmol/L，好轉出院。出院1 個月后復查胸部CT，右肺中葉結節吸收。

圖1 病例1 胸部平掃CT

1.2 病例2：患者為男性，34 歲，患者因“慢性腎臟病5 期”于2017 年10 月13 日第1 次入院，10 月14 日行同種異體腎移植術，術后給予他克莫司、嗎替麥考酚酯及潑尼松治療，于2017 年10 月31 日出院，出院前肌酐為182 μmol/L，尿素為11.27 mmol/L。因“腹部及腰背部疼痛1 d”于2017 年11 月11 日第2 次入院。入院查體：體溫為36.3℃，脈搏為84 次/分，呼吸為19 次/分，血壓為149/110 mmHg。頭面部、軀干見密集水皰，綠豆大小，部分水皰中央凹陷或破潰。心肺聽診無異常。腹平坦，右下腹可見一長約15 cm 的陳舊性手術瘢痕，腹軟，無壓痛、反跳痛，移植腎區無觸痛。入院后完善輔助檢查：血常規：白細胞為 4.69×109/L，中性粒細胞百分比為80.5%，血紅蛋白為118 g/L，血小板為95×109/L；血清淀粉酶為86 U/L，脂肪酶為171 U/L（8 ～78 U/L），尿淀粉酶正常；血生化：γ-谷氨?；D移酶為96 U/L，堿性磷酸酶為120 U/L，天冬氨酸轉氨酶為243 U/L，丙氨酸轉氨酶為307 U/L，肌酐為117 μmol/L，尿素為9.37 mmol/L；乳酸脫氫酶為932 U/L。血巨細胞病毒核酸、單純皰疹病毒核酸及EB 病毒、JC 病毒、BK 病毒DNA 定量均陰性。胸腹部CT 顯示：① 雙肺散在斑片及結節影；② 胰腺周圍脂肪間隙模糊，疑似胰腺炎（圖2）?；颊呒韧徊∈芳耙呙缃臃N史不詳，結合病史及典型皮疹，經皮膚科會診，診斷：水痘、合并水痘肺炎、肝炎及胰腺炎。給予伐昔洛韋口服，噴昔洛韋乳膏外用。入院后第4 天，皮疹逐漸增多，伴發熱，仍有腹痛。查血常規：血小板為17×109/L；γ-谷氨?；D移酶為993 U/L，堿性磷酸酶為202 U/L，天冬氨酸轉氨酶為1348 U/L，丙氨酸轉氨酶為1055 U/L，肌酐為115 μmol/L，尿素為8.99 mmol/L?；颊吒蚊该黠@升高，血小板進行性下降，考慮并發病毒性膿毒癥，給予異甘草酸鎂保肝，靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d），共5 d，改為阿昔洛韋10 mg/kg 靜滴Q 12 h 抗病毒，給予輸注血小板治療等治療。入院第5 天，患者出現反應遲鈍、言語含糊，昏睡狀態，神經查體未見明顯異常。急診顱腦CT 未見異常?？紤]不除外合并水痘腦炎，因血小板過低，未行腰穿及腦脊液相關檢查。入院第6 天，血小板總數7×109/L，給予輸注血小板及重組人血小板生成素升血小板等治療。入院第9 天，患者神志好轉，仍有頭痛，血小板總數回升、肝功好轉。入院第14 天，頭皮散在黃褐色厚痂，局部有觸痛，考慮水痘繼發頭部皮膚細菌感染，予以復方多黏菌素B 軟膏外用。入院第17 天，皮疹好轉，血小板及肝酶基本恢復正常，入院第25 天病情好轉出院。

1.3 病例3：患者為女性，44 歲?；颊咭颉奥阅I臟病5 期”，于2017 年10 月24 日第1 次入院，2017 年11 月6 日行同種異體腎移植術，術后“麥考酚鈉腸溶片、他克莫司”等抗排斥反應治療，腎功能恢復良好，血肌酐為185 μmol，于2017 年11 月24 日出院。因“腎移植后1 個月，腹部、背部疼痛2 d”于2017 年12 月3 日第2 次入院。既往水痘病史及水痘疫苗接種史不詳。入院查體：體溫為36.6℃，脈搏為88 次/分，呼吸為18 次/分，血壓為148/92 mmHg。頭面部及軀干部散在分布大小不一紅斑、斑丘疹及丘皰疹。心肺聽診無異常。右下腹可見長約15 cm 斜行陳舊性手術瘢痕，切口愈合良好，腹無壓痛及反跳痛，雙腎區無叩擊痛，移植腎腎區無叩痛。入院后完善輔助檢查：血常規：白細胞為4.85×109/L，中性粒細胞百分比為90.6%，血紅蛋白為95 g/L，血小板為187×109/L；血清淀粉酶為200 U/L，脂肪酶為126 U/L；血生化：γ-谷氨?；D移酶為24 U/L，堿性磷酸酶為135 U/L，天冬氨酸轉氨酶為38 U/L，丙氨酸轉氨酶為45 U/L，肌酐為166 μmol/L，尿素為19.52 mmol/L；血巨細胞病毒核酸、單純皰疹病毒核酸及EB 病毒、JC 病毒、BK 病毒DNA 定量均陰性；診斷：水痘。給予伐昔洛韋0.3 Bid 口服，噴昔洛韋乳膏外用。于2017 年12 月4 日轉傳染病醫院繼續診治，住院期間合并肝功異常，抗病毒、保肝對癥診療后恢復較好。

2 討 論

腎移植受者需要終生使用免疫抑制劑來預防和治療排斥反應，而長期使用免疫抑制劑使受者的細胞免疫和體液免疫功能低下，繼發各種病原體感染的風險顯著增加。感染病原體包括常見的社區獲得性細菌和病毒感染，以及僅見于免疫功能低下者但有臨床意義的少見機會性感染［3-4］。α 皰疹病毒，如單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒感染在移植后很常見。VZV 感染可引起兩種臨床不同的疾病形式：水痘和帶狀皰疹。腎移植1 年后VZV 感染的發生率為2.3%，帶狀皰疹的發生率在腎移植受者中為3.5%～9.0%，其發病率是普通人群的9 倍，是60 歲以上成年人的2 倍多，多發生于腎移植后5 年內［5］。成人腎移植患者血清VZV IgG 陽性率為90%～98%［5-6］，因此原發性水痘在腎移植接受者中是罕見的，發生率＜1%［7］，但可能產生嚴重后果，出現內臟、眼部或神經系統受累。本文報道的3 個病例，患者年齡為33 ～44 歲，平均年齡為39 歲，其中2 例在同種異體腎移植術后1 個月內出現了水痘感染及不典型癥狀。

免疫抑制宿主水痘感染的臨床表現包括水皰持續成批出現并持續數周、大的出血性皮損、肺炎，或伴有彌散性血管內凝血的全身性疾?。?］。部分患者在出現典型的水皰性皮疹之前主訴有非特異性疼痛（如腹痛、胸痛），在這樣的情況下，在前驅癥狀和皮疹出現之間通常存在滯后，從而出現診斷延誤［9-11］。免疫功能低下患者感染中，內臟播散性水痘帶狀皰疹病毒感染是一種罕見但危及生命的疾病。感染播散至內臟器官并引起肺炎、肝炎、胰腺炎或腦膜腦炎，導致這類患者的病死率增加。早期診斷和及時抗病毒治療是治療成功的關鍵。對于沒有皮膚表現的播散性VZV 感染，醫生通常會忽略VZV 感染的可能性，這使得早期診斷變得困難。本組病例中，3 例患者均有上腹痛，向腰背部放射，同時或先于皮疹出現，伴有肝功異常，其中病例2，除合并肺炎及肝炎外，有病毒性膿毒癥、胰腺炎、可疑腦炎表現，這也提示在腎移植患者出現多器官衰竭原因不明時，鑒別診斷中考慮內臟播散性病毒感染，尤其水痘帶狀皰疹病毒感染。

水痘及帶狀皰疹臨床診斷，主要根據典型的皮疹等臨床表現。對于不典型病例，需要通過實驗室檢查來確診。聚合酶鏈反應核酸檢測（polymerase chain reaction，PCR）是一種快速、高度特異性和敏感的實驗室檢測方法，可以對多種臨床樣本（如囊泡液、血液、呼吸道液和腦脊液）進行檢測。直接熒光法是另一種快速診斷方法，但其主要缺點是需要對細胞或組織進行染色。組織病理學是確認組織侵襲性疾?。ㄈ绨捳钚愿窝谆蚍窝祝┐嬖诘氖走x方法［12］。血清學檢測應主要用作移植前風險評估的工具，可識別抗VZV IgM/IgG。但由于患者產生抗體需要時間，但不應用于確診急性感染，VZV IgM 抗體陰性不能排除急性感染，因為敏感性可能不高，特別是在腎移植患者免疫受損，抗體應答不全［13］。宏基因組二代測序也可以作為早期檢測腎移植患者VZV 感染的一種很有前途的工具［9］。本組病例的局限性在于均為臨床診斷，未進行相關的實驗室檢查確診。

原發性、播散性或內臟性水痘的治療開始時采用靜脈抗病毒治療，但一旦獲得足夠的臨床反應，可過渡到口服治療。早期開始抗病毒治療往往與較好的結果相關［14-15］。通常建議減少免疫抑制藥物的劑量，但沒有對照試驗來確定這種方法的有效性或安全性。此外，如果減少免疫抑制藥物，應該警惕急性移植排斥反應的風險。輔助性VZV 特異性或非特異性免疫球蛋白是一種選擇，特別是在危重患者中，但缺乏支持其使用的可靠數據。本組病例2 表現為播散性內臟水痘，合并病毒性膿毒癥，及時給予靜脈應用阿昔洛韋抗病毒及丙種球蛋白治療，最終預后較好。

水痘感染者和再激活導致帶狀皰疹的患者均會導致VZV 院內傳播。水痘潛伏期為8 ～21 d。水痘患者在出疹前24 ～48 h 即有傳染性。正常宿主在出疹后有傳染性的時間約持續5 d，而免疫功能受損宿主的傳染性可能持續更長時間。水痘主要通過空氣傳播和接觸傳播，帶狀皰疹則可通過接觸及氣溶膠傳播［16-18］。該組病例中，病例2、3 與病例1，雖無直接接觸，但入住同一病區相鄰病房，且有時間交叉，在2017 年11 月期間該病區有3 名醫護人員患水痘，因此可疑院內播散感染，病例1 為指示病例，病例2、3 及3 名醫護人員可能為院內獲得感染，但因條件受限，未能進行院感溯源。

Depledge 等［19］報告了首次使用全病毒基因組測序來鑒定水痘-帶狀皰疹病毒的導致的致死性醫院感染傳播。指示病例患者在隔離護理中出現播散性帶狀皰疹，相鄰病房住院期間接受腎移植的2 例患者發生水痘，通過全病毒基因組測序進行醫院感染溯源，顯示2 例患者與指示病例序列相同。盡管對源患者進行隔離，但空氣傳播，特別是在指示病例患者的病毒載量很高的情況下（例如，免疫抑制患者和出血性水痘患者）仍可導致院內感染播散甚至暴發。因此，對水痘患者應采取空氣和接觸防護措施，有條件應收治于負壓病房；對于所有播散性帶狀皰疹患者和免疫功能受損的皮節分布區帶狀皰疹患者，應采取與水痘患者相同的隔離防護措施［20］。 在本組病例中，出現上述聚集性水痘病例后，該病區采取嚴格空氣隔離措施，包括隔離患者、病情允許轉診至定點醫院、工作人員戴醫用防護口罩、加強手衛生及空氣、環境、物體表面、診療器械消毒等，對暴露的患者及工作人員進行評估及觀察。經上述處置，觀察至最后1 例患者出院后21 d，病區未再出現新發病例，有效阻斷院內傳播。

對于已接觸VZV（水痘或帶狀皰疹）感染者的未免疫實體器官移植受者，推薦采用水痘帶狀皰疹免疫球蛋白和/或抗病毒治療進行預防。對VZV有免疫力（即VZV IgG 陽性）的實體器官移植受者在接觸VZV 感染者后無需進行VZV 預防。僅靠免疫預防并不能防止所有免疫功能受損的患者出現水痘，但能減輕感染的嚴重程度。尚無隨機試驗在免疫功能受損患者中評估使用抗病毒藥物，即阿昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛韋進行預防，但在接受免疫預防的患者中和在暴露后10 d 內不能接受免疫預防的患者中，應考慮用其作為輔助治療。對于所有已暴露于病原體的患者，還應密切監測有無活動性感染征象，如有相關征象，應立即給予靜脈用阿昔洛韋治療。建議對VZV 沒有免疫力的移植候選人在移植前至少4 周接種水痘疫苗［21］。在器官移植前獲得疫苗誘導的免疫將保護移植患者在移植后期間不發生水痘。

總之，腎移植受者嚴重水痘感染可發展為內臟播散性VZV 感染，病死率很高，基于分子檢測的早期診斷和及時抗病毒治療、調整免疫治療至關重要。水痘感染者和再激活導致帶狀皰疹的患者均會導致VZV 院內傳播，需采取有效措施避免院內播散。對VZV 沒有免疫力的移植候選人在移植前至少4 周接種水痘疫苗，降低移植后水痘風險。