肝移植術后華氏巨球蛋白血癥診治及文獻復習1 例

李君，范鐵艷，湯睿，陳虹，盧倩

（北京清華長庚醫院肝膽胰中心,清華大學臨床醫學院,北京 102218）

肝移植術后可出現各種并發癥，其中貧血是較常見的癥狀，如何對貧血進行鑒別診斷，需要對患者進行血液系統的全面檢查，方能診斷明確并進行對因治療。華氏巨球蛋白血癥（waldenstr?m’s macroglobulinemia，WM）是血液系統罕見的惡性腫瘤，移植后淋巴增殖性疾病多有報道，但WM在實體器官移植術后受者中尚未見報道。北京清華長庚醫院收治1 例肝移植術后WM 的患者，報道如下。

1 臨床資料

患者男性，70 歲，因“肝移植術后4 個月余，肌酐升高、乏力4 個月，加重1 周”入院?；颊? 個月余前因乙型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌行原位肝移植術，術后服用他克莫司、嗎替麥考酚酯抗排斥反應治療。定期復查，肝功正常，肌酐輕度升高，波動于106 ～140 μmol/L。4 個月前患者出現乏力，伴有頭暈、活動后氣短，時有耳鳴，多次復查血紅蛋白逐步下降，最低降至67.00 g/L，骨髓穿刺病理提示“淋巴細胞增生，不除外移植后淋巴組織增殖性病變”（圖1），臨床考慮貧血原因為：① 免疫抑制劑影響；② 腎性；③ 漿細胞病。治療上調整免疫抑制劑，停用他克莫司換用環孢素，效果不明顯，后續停用嗎替麥考酚酯分散片、環孢素，恢復他克莫司，貧血有所改善。1 個月前復查肌酐為195.7 μmol/L，給予他克莫司減量，加用西羅莫司。1 周前患者出現腹瀉，無發熱、腹痛，查肌酐280.9 μmol/L，他克莫司濃度為14.01 ng/ml，雷帕霉素濃度為7.49 ng/ml，門診止瀉、補液等對癥。3 d 前患者出現納差，尿量減少，嘔吐，進食、飲水困難，外院行胸腹部CT 提示：雙側胸腔積液，腹腔大量積液，腹腔及腹膜后多發淋巴結增大。用藥情況為：他克莫司為早1.5 mg，晚2 mg，西羅莫司為2 mg，1 天1 次，丙酚替諾福韋為25 mg，每72 h 一次。既往有糖尿病史10 余年及右腎透明細胞癌手術切除史。查體陽性體征：輕度貧血貌。雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音稍弱。腹部見陳舊性手術疤痕，無壓痛、反跳痛、肌緊張，移動性濁音陽性。入院診斷考慮：① 貧血原因待查：缺鐵性、腎性、漿細胞??；② 腎功能不全、蛋白尿；③ 肝移植狀態；④ 腹腔積液；⑤ 胸腔積液；⑥ 2 型糖尿??；⑦ 右腎透明細胞癌切除術后。

圖1 患者1 個月骨髓活檢組織病理

入院后相關輔助檢查，血常規：白細胞為6.00×109/L，紅細胞為3.61×1012/L，血紅蛋白濃度為92 g/L，平均紅細胞體積為76 fl，平均紅細胞血紅蛋白含量為25.5 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度為335 g/L，血小板為170×109/L。網織紅細胞為0.97%。肝功正常，肌酐為581.4 ～687.7 μmol/L。尿蛋白定量1499.40 mg/24 h。血清鐵為11.4 μmol/L。葉酸、維生素B12、鐵蛋白正常。Coombs 試驗（-）。細小病毒B19 IgM、DNA（-）。他克莫司濃度為3.60 ng/ml，雷帕霉素濃度為5.26 ng/ml 。淋巴細胞亞群計數：CD4+T 細胞為192 cell/μl，CD8+T 細胞為264 cell/μl。EBV-IgM 陰性，EBV-DNA 為5.27×103copies/ml。血清蛋白電泳：在γ 區出現異常區帶（M 蛋白），約占22.6%。免疫固定電泳：IgM-KAP 型伴KAP 型M 蛋白。本周蛋白定性：陽性。IgM 為16.187 ～28.27 g/L。β2 微球蛋白為16.51 mg/L。骨穿骨髓涂片（圖2）：骨髓增生活躍，粒：紅比為5.95：1，粒系中幼粒細胞比例增高，紅細胞呈輕度“緡錢”狀排列，淋巴細胞及單核細胞比例正常，可見個別淋巴細胞胞核偏位，胞漿量豐富，且有“拖尾”現象。骨髓穿刺病理提示：小B 淋巴細胞增殖性病變（圖3）。骨髓免疫分型可見15.69%異常成熟B 淋巴細胞，表達cKapp、CD20、CD22、CD200、HLA-DR、IgM、CD79b 和CD38，部分表達CD138。MYD88 基因p.L265P 熱點突變，突變頻率為6.5%。

圖2 患者骨髓細胞學涂片

圖3 患者4 個月余骨髓活檢組織病理

結合相關輔助檢查結果，患者診斷腎功能不全、華氏巨球蛋白血癥明確，腎功能不全考慮為腎前性因素、他克莫司腎毒性及WM 多重因素所致，治療上停用他克莫司，西羅莫司減量，停用替諾福韋，換用替比夫定Q 72 h，同時給予保腎、大量補液、靜脈營養支持、利尿、補鐵、輸血、降糖、維持水鹽平衡等治療，并按血液?？茣\意見給予地塞米松10 mg 靜滴，每日1 次，連續4 d，2 個循環，復查血肌酐逐漸下降至160.0 μmol/L，血紅蛋白為77 g/L。結合患者病情特點，給予利妥昔單抗500 mg，每21 d 使用1 次，共6 次的化療方案，免疫抑制劑減量，患者無主訴不適，僅早期出現心肌標志物一過性升高，心電圖明顯ST-T 改變，病情穩定，肌酐及血紅蛋白改善明顯。后期長期服用澤布替尼（160 mg），每日2 次，抗排斥藥物為他克莫司緩釋膠囊（0.25 mg），每日1 次，定期門診隨訪，至目前肝移植術后2 年10 個月，肝功正常，肌酐維持在150 μmol/L，血紅蛋白為100 ～110 g/L。

2 討 論

2.1 肝移植術后貧血：肝移植術后貧血（post-liver transplantation anemia，PTA）多發生于移植術后第1 年，發生率為4.5%～28.2%，有隊列研究發現移植后6 個月和12 個月貧血發生率分別為50.6%和47%［1］。PTA 原因很多，除了常見的術中失血、鐵缺乏、葉酸和維生素B12缺乏以及腎性貧血以外，還要考慮特殊的病因，包括巨細胞病毒感染、細小病毒B19 感染、再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血以及免疫抑制劑的使用等，還有比較罕見的移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）、淋巴增殖性疾?。?-3］，也有文獻報道肝移植術后貧血與促紅細胞生成素不能反應性升高有關［4-5］。自身免疫性溶血性貧血與血型不合相關，在兒童肝移植受者中與原發疾病膽道閉鎖、年齡小、IGL 保存液的使用以及病毒感染等危險因素有關［6-7］。

對本例患者進行上述貧血原因排查后發現，患者同時有缺鐵性貧血、腎性貧血存在，給予相應的補鐵以及促紅細胞生成素治療，效果不佳，考慮免疫抑制劑的不良反應可能性大?；颊咭浦埠竺庖咭种剖褂昧怂四竞蛦崽纣溈挤吁煞N藥物，他克莫司主要不良反應有腎毒性、神經毒性、血糖升高和貧血，霉酚酸酯主要不良反應是胃腸道反應、骨髓抑制（白系為主，少有紅細胞、血小板減少）［8-9］。在歐洲的一項研究［10］中報道，環孢素組貧血發生率為1%（n=265），他克莫司組貧血發生率為5% （n=264）；美國的一項研究中環孢素組（n=266）有38%的患者貧血，他克莫司組（n=263）有47%的患者貧血［11］。因此我們首先考慮他克莫司引起貧血的可能性大，停用他克莫司換用環孢素1 周后，患者血紅蛋白改善不明顯，同時出現胃腸反應、不能耐受環孢素，于是換回他克莫司、停用嗎替麥考酚酯，復查血常規貧血得到改善，證實了嗎替麥考酚酯對骨髓紅系的抑制。

患者在調整免疫抑制劑后血紅蛋白恢復到92 g/L，維持在輕度貧血階段，后期未再進一步改善反而出現下降趨勢，這與血液系統本身的疾病WM 癥有關。

2.2 WM 的診治：移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorder， PTLD） 是在實體器官移植或異基因造血干細胞移植（hematopoietic cell transplantation， HCT）受者中免疫抑制所致的淋巴和/或漿細胞增殖，是移植術后一個嚴重的并發癥。大多數PTLD 患者EB 病毒陽性，EB 病毒感染導致B 細胞發生多克隆擴增，在免疫抑制時T 細胞免疫削弱，便可引發淋巴增殖性疾病。PTLD 的主要危險因素為移植受者的T 細胞免疫抑制程度和EBV 血清學狀態，其他還有術后時間、年齡、移植前惡性腫瘤史、人類白細胞抗原匹配位點少等危險因素［12-14］。有研究報道，肝移植受者中PTLD 累計發生率為1%～2%［15］，也有單中心研究發現在1849 例肝移植受者中PTLD 發生率達3.8%，PTLD 診斷后的3、5 年和10 年總生存率分別為74%、66%和58%［16］。巨球蛋白血癥表現為在某些克隆性淋巴增生性疾病中和漿細胞病中生成的單克隆IgM 蛋白過量，WM 是其中的一種特殊病理性疾病。WM 是一種少見的惰性成熟B 細胞非霍奇金淋巴瘤，以骨髓淋巴漿細胞浸潤和血清單克隆IgM 為主要特征［17］，多發于老年人群，有報道我國老年男性更多［18］，而實體器官移植或骨髓干細胞移植后發生巨球蛋白血癥尚未檢索到英文和中文文獻報道。本例患者肝移植術后不到半年發病，免疫抑制程度強，EB 病毒載量高于正常值，且是老年人，既往有腎透明細胞癌病史，這些都是導致淋巴細胞增殖的危險因素。

WM 臨床表現多種多樣，癥狀與腫瘤浸潤程度和IgM 水平升高有關，有乏力、頭暈、氣短等貧血癥狀，肝脾淋巴結長大，有頭痛、耳鳴、視覺障礙等高黏滯綜合征，以及單克隆IgM、輕鏈沉積效應引起的繼發性器官功能障礙，如周圍神經病變、腎臟損傷等，還有約25%的患者無癥狀［19］。其最常見的分子遺傳學改變是MYD88 和CXCR4 基因突變［20］。WM 的診斷需要淋巴漿細胞樣淋巴瘤骨髓浸潤的證據，以及IgM 型血清單克隆蛋白的檢測［21］，一般需涵蓋以下幾方面：① 確認淋巴漿細胞累及骨髓、其他器官。② 血清中檢出單克隆IgM。③ 染色體核型改變。④ 分子生物學層面發現MYD88 或CXCR4 突變，或者TP53 改變［19］。WM預后影響因素有患者年齡、β2 微球蛋白水平、單克隆蛋白水平、血紅蛋白濃度和血小板計數［17］。

WM 治療根據患者臨床癥狀及危險分層而定，無癥狀患者無需治療，可以觀察，對于臨床上有癥狀且影響預后的患者需開始治療［22］，進行性貧血是最常見的開始治療的指征［17］。目前一線治療標準方案為含利妥昔單抗的聯合化療，而BTK 抑制劑是治療WM 的新型藥物，其他藥物還有苯達莫司汀、硼替佐米、氟達拉濱、糖皮質激素等［23］。本病例患者行MYD88 基因檢測提示p.L265P 熱點突變，突變頻率為6.5%，診斷明確，治療上早期癥狀不突出，根據患者意愿采取了觀察的方式，后因多重因素導致腎功能不全驟然加重，不能排除WM 病情變化對腎臟的損害進展，結合患者肝移植術后免疫抑制治療的特點，給予了地塞米松個體化治療方案，肌酐下降，后期進一步給予利妥昔單抗化療，化療結束后長期口服BTK 抑制劑澤布替尼。除了針對?？萍膊】笲 細胞治療之外，還需同時減少免疫抑制劑劑量，這與其他PTLD 的治療原則一致［24］。經過綜合治療，患者病情得到緩解并保持穩定。

肝移植術后患者在出現貧血時，應注意有無抗排斥藥物不良反應，有無缺鐵性貧血、腎性貧血、細小病毒B19 感染等常見原因，對于同時有淋巴結腫大的患者，要警惕PTLD、淋巴瘤的可能，避免漏診、誤診。