心臟移植術后急性腎損傷研究進展

包旭，王永旺

（1.桂林醫學院研究生學院，廣西 桂林 541004；2.桂林醫學院附屬醫院麻醉科，廣西 桂林 541001）

自1967 年第1 例終末心衰患者成功接受心臟移植手術以來［1］，進行心臟移植手術的數量呈現逐年增長的趨勢［2］。心臟移植手術作為終末心衰患者的有效治療方法，極大提升了患者的生存率以及生存質量［3］。然而，心臟移植術后最常見的并發癥為心臟手術相關性急性腎損傷（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI），其發病率為所有接受手術患者的5%～42%［4］，嚴重的CSA-AKI 可使患者短期內腎功能迅速惡化，其院內病死率也會隨之增高（3.8%比16%，P ＜0.05），尤其是對于需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的患者［5］，影響了其術后生存率。研究發現，心臟移植手術后腎損傷患者90 d 內病死率為非腎損傷患者的1.48 倍［6］。本文將從術后急性腎損傷的病理生理機制、危險因素、診斷、預防以及治療展開詳細討論。

1 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的定義、分期和診斷

雖然CSA-AKI 在心臟移植患者中很常見，但是近20 年內學術界對其定義尚無共識［7］。目前學術界根據CSA-AKI 不同的診斷方法對其超過35 種不同定義［8］。大多數學者使用急性腎臟損傷網絡（acute kidney injury network，AKIN）或2005 年發布的RIFLE 標準來對AKI 進行分級。這些標準對CSA-AKI 的定義基于血清肌酐水平或變化（至少增加基線的1.5 倍）以及尿量〔至少持續6 h ＜0.5 ml/（kg ·h）〕進行分級［9］。但是，心臟手術后應用AKIN 和RIFLE 標準診斷證據并不充分，因為這些標準并沒有校正因術中使用體液復蘇和體外循環泵灌注過程中由于流體平衡引起的血清肌酐變化。此外，RIFLE 標準將所有接受RRT 的患者都歸類于“衰竭”階段，因此RIFLE 無法用于判斷是否應啟動RRT［10］。另一項名為改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）的診斷標準靈敏性更高，而且同RIFLE 與AKIN 標準相比，KDIGO 分級可以更好的預測院內病死率［11］。任何過去1 周接受過心臟手術且可按照KDIGO 標準進行分級的AKI 患者都被定義為CSAAKI。KDIGO 對于CSA-AKI 的定義如下：① 48 h 內血肌酐升高0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）以上；② （已知或推定）1 周內血肌酐升高1.5 倍以上；③ 尿量少于0.5 ml/（kg·h）持續6 h 以上。

表1 KDIGO 分級標準

近年來，學術界補充提出運用新型生物標記物來輔助CSA-AKI 診斷的觀點，例如尿微球蛋白α1、N-乙?；?β-d-氨基葡萄糖苷酶、谷胱甘肽轉移酶-π、血清和尿中的中性粒細胞明膠酶相關的脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）［12］。然而，對于大部分接受過心臟手術的患者來說，生物標記物的運用較為復雜且未被廣泛使用。KDIGO 仍為目前診斷CSA-AKI 的臨床“金標準”。

2 心臟移植術后發生AKI 的病理生理學

盡管CSA-AKI 發生率呈持續上升趨勢，其病理生理學機制仍未被研究透徹。CSA-AKI 發病原因復雜，對于不同患者而言，其癥狀及病程也不盡相同。CSA-AKI 的發生可能包括以下幾種原因：術中器官低灌注、缺血/再灌注損傷、神經體液激活、炎癥因子分泌、氧化應激、腎毒素的產生以及機體自身因素。心臟移植術后AKI 通常與腎臟灌注不足相關，這是由于與體外循環（cardiopulmonary bypass， CPB）相關的非搏動性灌注、血液稀釋以及溫度快速變化等原因所致。除了體外循環引起的血流動力學變化外，低心排血量也是CSA-AKI 的常見誘因［10］。此外，研究發現，體外循環下心臟手術由于血液暴露于灌注泵中以及手術對組織的損傷，機體會激活多種炎癥通路并促進促炎細胞因子的生成［11］。此外，氧化應激也是導致CSA-AKI 的重要原因。一些動物研究中發現，CPB 期間由于血管內溶血釋放的自由基和催化鐵與心肌損傷和CSA-術后AKI 有關［12］。

3 心臟移植術后發生AKI 的危險因素及預防

3.1 危險因素：大部分嚴重的CSA-AKI 都需要進行透析，輕微的腎功能減退都可能增加慢性腎臟疾病發生的風險［15］。由于目前缺乏特效藥物治療CSA-AKI，因此，針對相關危險因素并有效預防其發生是提高患者術后生存率的重要方法。

術前危險因素包括血肌酐升高、術前使用主動脈內球囊反搏術、腦血管疾病、糖尿病、左心室射血分數少于40%［16］以及高脂血癥［17］等，其中血肌酐的一過性升高與遠期的病死率相關［18］。術中及術后危險因素包括體外循環時間過長、手術時間延長、術后立即使用環孢素、移植物缺血時間延長，血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數降低，大量輸血、術后出血、手術二次探查、術后右心衰竭、ECMO的使用、機械通氣、周圍血管阻力增加、右房壓升高，肺動脈搏動指數降低以及心臟壓塞等［19］。免疫抑制劑廣泛應用于心臟移植術中，他克莫司引起的AKI 是一種嚴重的并發癥。冠脈外循環對AKI 的形成發展起促進作用［20］，在一項33 個隨機對照回顧性研究中發現，在1732 例接受心臟手術的患者中，與體外循環下冠脈搭橋術相比，非體外循環下冠脈搭橋術可能減少患者罹患AKI 的風險（RR=0.87，95% CI=0.77 ～0.98）［21］。

3.2 預防手段 KDIGO 指南指出，預防術后AKI 應注意以下幾點原則：停止使用腎毒性藥物、積極控制血糖、實時監測血肌酐水平與尿量的同時注意維持血流動力學穩定［22］。心臟移植術后AKI 是由于低心排血量或低血壓所帶來的腎血流灌注不足所引起的，因此臨床上主要以擴容及使用正性肌力藥物作為CSA-AKI 有效的預防方式。同時，臨床上還提倡使用靜脈補液及血管活性藥物避免低血壓的發生。近年來有研究發現利鈉肽可以增加大鼠模型的腎血流量，從而起到保護腎臟的作用［23］。利鈉肽由心鈉素、腦利鈉肽和C 型利鈉肽組成，以仿人體鈉尿肽形式的藥物心鈉素和腦鈉素可能具有腎保護的特性，其通過抗炎和上調血管緊張素Ⅱ的方式減少腎臟缺血/再灌注損傷［24］。此外研究發現［25］，對于體外循環下心臟手術患者來說，使用右美托咪定有腎保護作用。上述這些療法可以通過有創手段（例如測定心輸出量、平均動脈壓、心臟充盈壓、脈壓變化、混合靜脈血氧飽和度以及經食管和/或經胸超聲心動圖）進行監測。一些輔助檢查手段也可以提示低灌注的發生，例如體格檢查（外周溫度和毛細血管回流時間）、血乳酸水平、尿量、血紅蛋白濃度以及肌酐濃度。

4 心臟移植手術后AKI 的治療

4.1 治療時機：在所有CSA-AKI 患者中，需接受RRT 的占到全部患者的2%～6%［26］。因此，是否接受RRT 以及何時開始實施治療對于CSA-AKI 患者而言尤為重要。雖然接受RRT 的理想時機尚無統一標準，但是根據研究發現，相較于較早（心臟手術后≤3 d）開始進行RRT，術后3 d 后進行RRT的患者住院時長及院內病死率都顯著提高，其腎功能也將進一步惡化［27］。因此，對于已經發生CSAAKI 的患者而言，盡早開始接受RRT 是非常必要的（表2）［28］。

表2 急性腎損傷中開始腎臟替代治療的常規標準

4.2 治療模式及濾器選擇：RRT 治療模式有以下幾種：連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy， CRRT）、間斷血液透析（intermittent haemodialysis，IHD）以及延長每日透析（extended daily dialysis，EDD）。其中，CRRT 常用于血流動力學不穩定的患者，其運用旨在維持患者的血容量穩定、糾正酸堿失衡及電解質紊亂、治療尿毒癥，這種治療模式比IHD 更加持久緩慢。KDIGO 指南指出，建議血流動力學不穩定的患者選擇CRRT 治療模式［28］。

4.3 腎臟替代治療的持續時間：CSA-AKI 患者進行RRT 的最優持續時間尚無統一定論。一項前瞻性的觀察研究評估了持續性靜脈一靜脈血液透析濾過（continuous venovenous haemodiafiltration， CVVHDF）在心臟手術后用于治療心源性休克以及急性腎衰竭的療效。這項研究發現，與＞50 h 的CVVHDF 相比，在術后72 h 內進行＜50 h 的CVVHDF 死亡風險較高［29］。根據KDIGO 指南，停止治療的指征有以下兩項，分別為腎臟功能恢復到滿足患者生理需求的程度，以及RRT 不再符合治療目的［28］。

5 心臟移植術后腎損傷預后

CSA-AKI 與患者自身情況和腎預后不良有關。需在重癥監護病房（intensive care unit，ICU）進行RRT 治療的重度CSA-AKI 患者，其60 d 病死率在ATN 研究（Acute Renal Failure Trial Network）中為52.6%［30］，RENAL 研 究（RENAL Replacement Therapy Study）為44.7%［31］。在ATN 研究中［30］，將接受心臟手術的患者隨機分組后觀察28 d，其中腎臟功能已完全恢復（血清肌酐水平低于基線值≤0.5 mg/dl）的患者為16.9%，腎功能部分恢復（不依賴透析，血清肌酐水平比基線高＞0.5 mg/dl）的患者為8.9%。有研究發現［32］，術后AKI 的發生與長期死亡風險顯著增加有關（HR=1.68，95%CI=1.45 ～1.95）。與出院前腎功能恢復至基線水平的患者相比，患有持續性腎功能不全的患者具有更高的長期死亡風險（HR=2.71，95%CI=1.26 ～5.82）。此外，研究發現［33］，對于eGFR ＜30 ml/min 的患者而言，與單一心臟移植術相比，心腎聯合移植術術后移植物功能恢復以及患者遠期生存率較好。

6 結 語

心臟移植術后急性腎損傷是一項常見而嚴重的并發癥，且與短期和長期病死率密切相關，在沒有特效藥物以及治療手段的情況下，從病因學角度出發積極規避相關風險因素預防CSA-AKI 尤為重要。早期識別高?；颊?，控制血流動力學穩定及避免使用腎毒性藥物能夠有效降低CSA-AKI 的發生。嚴重的腎功能惡化對近、遠期預后均有不良影響。當發生危及患者生命的血流動力學變化時，以CRRT 為主的腎臟替代治療既成為重癥AKI的重要治療手段，對于不同患者應采取不同的腎臟替代治療方式并盡早實施干預。