與帕博利珠單抗治療相關的心肌炎及心電圖改變一例

王文

帕博利珠單抗常作為免疫治療藥物用于肺癌的治療,而這類藥物導致的心臟毒性是最為嚴重的不良反應之一[1],筆者報道與帕博利珠單抗治療相關的心肌炎及心電圖改變一例。

患者女性,26歲,因外院確診肺癌收住入院,既往無心臟病、自身免疫性疾病史,行心電圖(圖1)及心臟超聲檢查均未見明顯異常。隨后行注射紫杉醇(白蛋白結合型)＋順鉑化療,并結合帕博利珠單抗治療,患者病情穩定隨即出院。1個月后復查及再次治療入院,行紫杉醇＋卡鉑,并結合帕博利珠單抗治療,同日生化見表1。有關酶指標異常。給予多烯磷脂酰膽堿酯注射液及雙環醇片護肝治療。入院第3天心電圖示竇性心動過速(心室率:104次/分),生化檢查有關酶指標異常加劇,見表1?；颊咭归g23時左右出現胸悶、憋氣,床旁心電圖:竇性心動過速(心室率:105次/分),V2～V3導聯異常q波,且ST 較前抬高,右束支阻滯(圖2)。入院第4天心內科會診提示:患者血清心肌酶增高不符合心肌梗死變化趨勢,考慮與腫瘤治療藥物所致的心肌損害有關,給予營養心肌代謝,輔酶Q10 10 mg,3次/日,鹽酸曲美他嗪片20 mg,3次/日治療。入院后第5天復查心電圖:V2～V4導聯ST 抬高0.10～0.30 m V,V4～V6導聯q波均較前增深;生化檢查見表1?；颊咝募∶改壳半m然升高,心電圖有動態變化,但是腦利鈉肽前體升高不明顯,且無胸痛癥狀,仍考慮腫瘤藥物治療引起心肌損傷,繼續給予營養心肌治療,同時給予口服富馬酸比索洛爾片2.5 mg,1次/日控制心室率,視血壓及心率可加量至5 mg,1次/日,穩心顆粒5 g,3次/日。入院后第7天心電圖:V2～V4導聯ST 抬高0.10～0.50 m V,頻發室性早搏(圖3),心臟超聲:心臟功能及結構未見明顯異常。于當日給予他克莫司免疫抑制劑和激素沖擊治療,甲潑尼龍240 mg,2次/日,丙種球蛋白20 g,1次/日,他克莫司1 mg,2 次/日,英夫利昔單抗200 mg。入院后第11天生化檢查見表1,患者心肌酶譜總體呈下降趨勢。入院后第12天復查心電圖:V2～V4導聯ST 明顯回落,較正常水平僅抬高0.05～0.15 m V,胸前導聯異常q波變淺,QRS波時限變小?；颊咝碾妶D符合心肌炎表現。調整甲潑尼龍120 mg/日,加用左卡尼丁、磷酸激酶鈉保護心肌。入院后第20天行第二次英夫利昔單抗治療(劑量100 mg)過程順利,次日生化檢查見表1。治療后第2 天復查心電圖,患者心電圖基本趨于正常,僅V3導聯有細微碎裂波,入院后第26天患者激素減量至40 mg/日,病情穩定,心肌酶譜與呼吸功能已經趨于良好恢復,個別升高的指標考慮與激素減量有關。入院后第27天,激素已減量至20 mg/日,予紫杉醇380 mg d1＋卡鉑0.3 gd1化療,輔助抑酸、止吐、護肝及保護心肌、免疫調節劑及營養神經治療。次日復查心電圖,結果已接近于化療前正常水平(圖4)。出院前(住院第41天)復查生化指標除CK-MB和BNP外,其余均達正常水平?；颊咝械诙芷诨熀?各項指標穩定,癥狀無反復及加重,病情穩定予以出院。

圖1 首次入院心電圖

圖4 出院前心電圖

討論 帕博利珠單抗是一種人源化的抗PD-1單克隆抗體,能夠增強抗腫瘤免疫活性,其作用機制為PD-1抑制劑藥物與免疫細胞膜表面的PD-1結合,阻斷PD-1/PD-L1相互作用,同時保留宿主T 細胞的抗腫瘤功能,使得T 淋巴細胞對腫瘤細胞進行攻擊,從而達到抗腫瘤的目的。文獻報道帕博利珠單抗引起的心肌炎發生率為0.06%～2.40%,且易發生于老年患者,該藥物引發免疫相關性心肌炎的具體機制尚不完全明確,可能與免疫激活和自身抗體的產生有關,在使用免疫檢查點抑制劑后,激活的T 淋巴細胞除了識別腫瘤抗原外,還可與心臟等非靶器官的免疫檢查點結合,促進非靶器官產生自身抗體,引起心肌炎癥細胞浸潤和心肌纖維化,從而導致心肌炎的發生[2]。帕博利珠引發免疫相關性心肌炎的多為中老年患者,年齡是心臟毒性的獨立危險因素,大于60歲的患者更易發生[3－4],如本例年輕女性患者的情況是比較少見的。在使用帕博利珠單抗抑制劑引起免疫相關性心肌炎的患者中,常同時使用了紫杉醇與鉑類藥物的治療。紫杉醇抗癌機制獨特并且療效確切,已成為迄今發現的最具有應用價值的抗癌藥物之一,但有報道該藥可引起無癥狀的心電圖異常、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包壓塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心臟改變,使患者心功能降低,從而影響療效,降低患者生活質量,這些改變可發生在用藥期間或在用藥后數年才表現出來[5]。對此,需要思考的是帕博利珠單抗聯合紫杉醇及鉑類藥物化療的時候,后者是否也協同作用而加劇了心臟的功能下降? 又或者患者自身的基礎疾病是否也增加了發生不良反應的可能性? 其具體機制尚不太清楚,有待更深入的研究。