以精神障礙為首發癥狀的肝豆狀核變性1 例報告及文獻復習

賈菲菲, 周 豪， 楊鑫, 邢若彤, 王昕睿, 蔡艷俊, 李婉玉

（吉林大學第一醫院肝膽胰內科，吉林 長春 130021）

肝豆狀核變性，又稱 Wilson ?。╓ilson’s disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾?。?］。WD 為進行性與肝硬化有關的家族性神經系統疾病，其主要臨床表現為不自主運動，病理表現為大腦雙側透鏡核變性和肝臟肝細胞變性［2-4］。研究［5-6］顯示：該疾病的患病率約為1∶30 000~1∶40 000，存在地區和種族差異，在各個年齡段均可發病，大多于青少年時期發病，35 歲后發病較少，是一種罕見可治愈的遺傳病。WD 的發病原因為13q14.3 染色體上ATP7B 基因突變導致銅藍蛋白合成障礙和銅代謝障礙，其臨床表現多樣，因受累器官及程度不同而產生差異，代謝障礙的銅可沉積于肝臟、腎臟、神經系統、角膜和骨關節等多個器官和組織［7-8］。WD 患者體內銅沉積于神經系統，以精神障礙為首發癥狀者較為少見，并且表現缺乏特異性，極易誤診為精神疾病。本文作者報道1 例因神經和精神癥狀被誤診為精神疾病、最終明確診斷WD 并出現神經系統表現的患者，結合文獻復習，闡述該疾病的臨床表現、發病機制、診斷和治療方法，以提高臨床醫生對該疾病認識，減少誤診和漏診的發生。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，47 歲。因發現肝硬化9 年，間斷嘔血、黑便2 年于2022 年10 月入院。9 年前因頭部和手部間斷輕微震顫就診于當地醫院，肝膽脾胰多排計算機斷層掃描（computed tomography，CT） 平掃?期增強提示肝硬化和脾大，相關檢查未見明顯異常。因患者有飲酒史，考慮酒精性肝硬化可能性大，震顫不除外與酒精戒斷有關，患者拒絕肝穿刺進一步明確病因，出院后間斷口服中藥治療。8 年前開始出現妄想和恐懼等精神癥狀，診斷為偏執型精神分裂癥，進行心理干預聯合藥物（氨磺必利、西普蘭、奧氮平和中藥）治療，意識逐漸恢復，但仍反復發作，未規律用藥。2 年前出現肝硬化失代償期表現、反復腹水和消化道出血，給予藥物及胃鏡下食管靜脈曲張套扎術；18 個月前因脾功能亢進行脾切除術；1 月余前出現四肢震顫和言語不清，為求進一步診治，就診于吉林大學第一醫院肝膽胰內科。病程中無特殊伴隨癥狀。既往有長期大量飲酒史，攝入乙醇量為100~160 g·d－1。無特殊家族史，個人史正常。

1.2 入院查體慢性肝病面容，神志清楚，四肢姿勢性震顫并伴有靜止性震顫，肌張力增強，運動遲緩，語言失能，腱反射正常，腦膜刺激征和病理征陰性。

1.3 輔助檢查血常規、凝血常規、尿液分析及尿沉渣定量、糞便常規、腎功、離子、空腹血糖、血脂、甲功和全血氨測定正常，感染標志物陰性，抗核抗體和抗線粒體M2 陰性，腫瘤標志物正常。肝功：γ - 谷氨酰轉肽酶70.3 U·L－1，白蛋白36.0 g·L－1，總膽汁酸 56.3 μmol·L－1。肺部多排CT 平掃和心臟超聲大致正常。肝膽脾胰多排CT平掃?期增強：①肝硬化，考慮門靜脈高壓，并側支循環開放；②脾切除術后改變。

1.4 診斷治療入院后診斷為肝硬化失代償期?；颊叽嬖陂L期大量飲酒史，考慮酒精性肝硬化可能性大，因患者曾應用多種藥物，不除外藥物作為加重因素。需要除外遺傳代謝性肝病，檢查銅藍蛋白0.03 g·L－1（0.20~0.60 g·L－1），故進一步檢查血清銅 3.1 μmol·L－1（10.0~24.0 μmol·L－1），24 h尿銅10.20 μmol/24 h （0.24~0.48 μmol/24 h）。裂隙燈檢查雙眼角膜可見角膜色素（Kayser-Fleischer，K-F） 環，此時高度懷疑WD，提檢基因檢測待回報?；颊叽嬖谏窠浵到y癥狀和體征，應高度警惕WD，該患者為WD 神經系統受累或存在其他神經系統疾病，因震顫明顯不能配合頭部影像學檢查。

根據WD 中Leipzig 評分系統［9］，該患者評分為8 分，診斷成立。治療上給予驅銅治療，因患者神經系統癥狀明顯且為減少不良反應的發生，故增加尿銅排泄的藥物，首選二疏丙磺鈉，加用阻止銅吸收的藥物鋅劑，同時應用苯海索對癥治療，未應用抗精神藥物［9］。驅銅1 個療程后患者震顫略減輕，故給予完善頭部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：①左側額葉腦出血；②雙側多發腔隙性腦梗死，缺血灶3 個，雙側豆狀核、中腦和腦橋異常信號。結合病史，符合WD 影像表現。見圖1。通過目標捕獲和高通量測序發現：ATP7B 基因在8 號外顯子上有2處點突變，分別為c. 2333（exon8） G>T 導致氨基酸改變為p.R778L（p.Arg778Leu）和c.2353（exon8）A>G導致氨基酸改變為p.K785E（p.Lys785Glu），均為錯義突變，考慮復合雜合。再次進行Leipzig評分，該患者評分為12 分，WD 診斷明確。

圖1 以精神障礙為首發癥狀的WD 患者驅銅1 個療程后頭部MRI 影像Fig. 1 MRI images of head after 1 course of copper expulsion in WD patient with psychiatric disorder as first symptom

1.5 隨訪情況驅銅3 個療程后，患者震顫稍減輕，能獨立步行約5 m，且可與家人進行簡短詞語交流，復查尿銅10.41 μmol/24 h。出院后低鹽低銅飲食，規律口服二疏丁二酸膠囊、葡萄糖酸鋅片和苯海索。出院后患者未再出現妄想和恐懼等精神障礙表現。研究［10］顯示：在治療進程中，神經系統癥狀較肝臟癥狀更易進展且更難治愈，因此在驅銅的過程中需密切監測神經系統癥狀和體征變化及驅銅藥物的不良反應。

2 討 論

WD 主要分為肝型、腦型、其他型和混合型，神經系統的表現通常較肝臟表現出現晚［5，11-12］。神經系統改變主要有錐體外系癥狀和精神障礙表現，前者包括構音障礙（85%~97%）、肌張力障礙（11%~65%）、肢體震顫（22%~55%）、共濟失調（約30%）、舞蹈病和手足徐動癥（6%~16%）、癲癇（約6%）、口角流涎及吞咽困難等。WD 中30%~50%的患者會出現不同程度精神障礙，如認知能力下降、性格改變、情感和睡眠障礙等［6］。早期的神經系統癥狀通常較輕且非特異，如未治療病情會進行性加重，出現更明顯的神經異常，如構音障礙、肌張力障礙、震顫和帕金森表現［5］。精神分裂癥患者也會出現類似癥狀，需警惕該疾病，應早期行精神分裂癥陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome，PANSS） 評分，以增強臨床診斷的準確性。

診斷WD 較為困難，確診需檢測一系列反映銅代謝紊亂的指標，且無唯一的檢測方法作為金標準。目前常用的診斷標準是在2001 年第8 屆威爾遜病國際會議上提出的Leipzig 評分，總分為4 分或更高時診斷為WD 的可能性較大，總分為2 分或更低時診斷為WD 的可能性較?。?3］。因此，Leipzig 評分在最新的WD 診療指南中也被推薦用于診斷WD［14］。

對于大部分神經系統表現異常的WD 患者，頭部MRI 較CT 更為敏感。最常見的是豆狀核和尾狀核，其次為丘腦、中腦、橋腦、小腦和齒狀核等，常表現為T1W1 對稱性低信號，T2W2 和液體衰減反轉恢復 （fluid attenuated invension recovery，FLAIR） 高信號［5，15］。而單純精神分裂癥患者則會出現大腦左右不對稱、白質萎縮、胼胝體增大和海馬縮短等結構異常。該例患者在病程早期完善頭部MRI，對WD 診斷具有重要意義?；驒z測分析可以進行WD 早期篩查，基因突變分為純和突變和雜合突變，純和突變常與遲發性神經癥狀有關，對高危人群和處于無癥狀的臨床前期患者的及時診斷并早期干預治療有較大可能從根本上治愈疾病，避免后期繁雜的治療及終生驅銅［6，16］。目前研究［16-18］主要通過載體介導矯正基因，但由于部分突變位點未被發現，且新的突變位點還在不斷出現，基因數據庫處于不斷更新完善階段，基因載體系統也處于不斷探索中。因此，基因檢測及治療仍是當前研究的熱點。

WD 患者經常在年輕時就已經發展為肝硬化，三分之一的患者為兒童或青少年，患者一般肝功能較好，但較易出現脾腫大，WD 相關肝硬化患者脾腫大的發生率高于非肝硬化患者［19-20］。因此，WD患者明確其肝臟特征對指導進一步治療和預防其并發癥較為關鍵［19］。該例患者由于早期脾功能亢進已行脾切除術，術后恢復較好。

WD 的治療原則是盡早治療、個體化治療和終身治療［21］。WD 是可用藥物治療的遺傳代謝性疾病，藥物治療分為2 大類，一是增加尿銅排泄的藥物，主要為銅螯合劑；二是阻止銅吸收的藥物［22］。該例患者因存在嚴重的神經系統癥狀，為減少不良反應發生，因此在增加尿銅排泄方面選擇二巰丙磺酸鈉而非青霉胺，治療后患者神經系統癥狀略有好轉，但藥物很難使其完全控制正常。若藥物無法抑制疾病進展，肝移植是一種有效的替代療法［23］。移植后的正常肝臟會有健康的ATP7B 基因表達，轉錄編碼出正常的銅藍蛋白，進而促進銅排泄，甚至能夠逆轉肝外銅蓄積。研究［12，24］顯示：肝功能處于失代償期的患者進行肝移植后，銅代謝逐漸趨于正常，臨床癥狀均有所減輕，神經系統癥狀也有明顯改善，震顫減輕甚至恢復正常。也有研究［8］顯示：肝功正常的患者或有嚴重神經精神癥狀的患者在肝移植后神經系統癥狀并未出現明顯改善，遠期存活率也并不理想。該例患者已進展為肝硬化失代償期，并出現多種并發癥，符合肝移植指征，移植后對神經系統的改善程度還需要進一步觀察。WD 患者終生都應進行監測，一方面能夠了解疾病的控制和進展情況，另一方面也可觀察治療效果。

綜上所述，WD 患者需早發現、早診斷和早治療，需盡早開始并終生驅銅治療，如若效果不佳，可采用肝移植作為替代療法。本文作者對1 例以精神障礙為首發癥狀的WD 患者臨床資料進行綜合分析，并結合相關文獻，闡明該病的診治要點，進一步加強臨床醫生對WD 引起的神經精神癥狀的認識，以減少臨床上誤診和漏診的發生。