達格列凈對于合并2型糖尿病的冠心病患者介入治療后造影劑腎病的預防作用

任 李,張定國

0 引 言

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療冠心病的重要手段[1]。隨著技術的進步、經驗的積累和介入治療設備的發展,PCI治療在國內普及,但也變得越來越復雜。PCI術后造影劑導致的腎功能障礙成為一種常見的臨床問題[2]。造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)指在接受造影劑檢查或治療后,引起急性腎功能減退的一種臨床綜合征,在患有糖尿病、高血壓、腎疾病等慢性疾病或老年患者中多發[3]。CIN不僅延長了患者的住院時間和醫療費用,還會增加院內透析的需求和住院期間的死亡率。因此,防止CIN的發生至關重要。

達格列凈(Dapagliflozin)是一類鈉葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑的口服藥物,通過抑制腎臟中的SGLT2蛋白,減少腎小管對血糖的重吸收,從而增加血糖的排泄,降低血糖水平[5]。SGLT-2抑制劑除了具有降血糖作用外,還對腎臟有一定的保護作用[6-7]。本研究選取冠心病合并2型糖尿病的人群為研究對象,探討達格列凈對于減少PCI術后CIN發生的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2021年7月至2022年7月在我院心血管科住院的患有冠心病合并有2型糖尿病,并計劃進行介入治療的429例患者。納入標準:①符合冠心病診斷標準;②既往診斷為2型糖尿病的患者;③肌酐清除率(creatinine clearance rate, Ccr)>30 mL/min。排除標準:①急性心肌梗死行或不行急診PCI者,明顯心功能不全者(NYHA≥3級);②合并有自身免疫病、惡性腫瘤、肝腎疾病者;③合并達格列凈禁忌癥者;④長期服用炎癥抑制劑及鎮痛藥物者凝血功能障礙者;⑤1周內接觸造影劑者;⑥甲狀腺功能亢進患者。

1.2研究方法所有患者常規接受冠心病標準治療方案,包括阿司匹林腸溶片100 mg/d、硫酸氫氯吡格雷75 mg/d或替格雷90 mg qod以及他汀類藥物。達格列凈組患者均于術前至少服用48 h達格列凈5 mg,并維持術后長期服用。所有患者均需按常規進行冠心病二級預防。完善體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查,收集基礎資料,并簽署手術知情同意書。心血管內科的一位高級介入醫師將使用標準的Seldinger方法進行橈動脈穿刺,以完成PCI。所有患者在進行冠脈造影時,均使用碘克沙醇注射用造影劑,記錄術中造影劑用量。分別于術前及術后48 h監測血清肌酐(SCr)和胱抑素-C(Cys-C),并計算血清肌酐清除率(eGFR)等腎功能指標。

本研究設定主要終點為PCI術后CIN發生情況,CIN定義為排除其他導致腎衰竭的因素,碘造影劑使用后的48～72 h內,SCr水平與基線相比增加了44 μmol/L(0.5 mg/dL)或比基線增加了25%以上[8]。次要終點為記錄PCI術后腎功能指標的變化及住院期間惡性心律失常、急性心衰、猝死等主要心血管不良事件發生情況。

2 結 果

2.1 一般資料比較根據納入與排除標準共納入了105例患者。按照不同治療方案將患者分成常規治療組(對照組,n=49)和達格列凈組(n=56)。2組患者在基本信息、造影劑用量、生化指標、用藥情況等方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2PCI術前后腎功能的變化2組患者術前SCr和Cys-C水平差異無統計學意義(P>0.05),術后48 h的SCr和Cys-C水平較術前顯著升高(P<0.05),但達格列凈組的上升幅度顯著低于對照組(P<0.05)。2組術前eGFR水平差異無統計學學意義(P>0.05),術后48 h的eGFR水平較術前顯著下降(P<0.05),但達格列凈組的下降幅度顯著低于對照組(P<0.05)。

表 1 兩組冠心病合并2型糖尿病患者間基線特征的比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups of coronary heart disease patients with type 2 diabetes mellitus

表 2 兩組冠心病合并2型糖尿病患者術前及術后48小時SCr、Cys-c和eGFR的變化Table 2 Changes of SCr, Cys-C and eGFR before and 48 hours after operation in two groups of coronary heart disease patients with type 2 diabetes

2.3CIN的發生率及不良事件本組105例冠心病合并2型糖尿病患者中9例發生CIN,總體CIN發生率為8.57%。其中,對照組的CIN發生6例,占該組總患者12.24%;達格列凈組CIN發生3例,占該組總患者的5.35%。顯示出達格列凈組的CIN發生率低于對照組,但2組差異無統計學意義(P=0.112)。研究期間無惡性心律失常、急性心衰、猝死等主要心血管不良事件發生,無因服用達格列凈出現的泌尿生殖系統感染,無腹痛、腹瀉、食欲減退、胃腸脹氣等胃腸道反應。研究期間未出現需要腎替代治療的急性腎損傷事件。

2.4多元Logistic回歸分析造影劑腎病的影響因素進行多元 Logistic回歸分析,進一步探討影響造影劑腎病風險的因素。結果顯示,CIN的風險并沒有隨著年齡、高血壓、血紅蛋白、糖化血紅蛋白和造影劑用量的增加而發生顯著變化(P>0.05);與對照組相比較,達格列凈組CIN發生風險雖未達到統計學意義(OR=0.243,95%CI:0.106～3.249,P=0.236),但有輕度下降趨勢。見表3。

表 3 多元 Logistic 回歸分析Table 3 Multiple logistic regression analysis

3 討 論

造影劑腎病是腎臟疾病中的一種特殊類型,尤其是糖尿病患者多發。數據顯示,糖尿病患者急性腎損傷的風險比非糖尿病患者增加,發病率為5.7%～29.4%[9]。目前,CIN的預防和治療方法或指南并不統一[10]。目前的治療方法包括補水、選擇造影劑、藥物(如他汀類藥物、米索前列醇等),但都不是最有效的方法和最充分的措施[11]。特別是對于冠心病和糖尿病患者,目前還沒有有效統一的治療方法。積極尋求預防和治療CIN的方法已成為醫學界的當務之急。本研究中共有9例造影劑腎病發生,占總數的8.57%,與國內外研究相似。其中對照組CIN發病率為12.24%,達格列凈組的發生率為5.35%。表明達格列凈具有一定的降低CIN的作用。

造影劑引起的腎損傷的機制尚不明確,CIN的可能發病機制為碘高滲性引起的腎血流動力學變化、腎細胞缺血缺氧、腎小管毒性、氧自由基損傷、免疫因素及腎小管阻塞等[12]。達格列凈是SGLT-2(一種低親和力轉運蛋白)的抑制劑,通過在近端小管重新吸收葡萄糖來降低血糖水平。大量研究表明,SGLT2抑制劑達格列凈具有利尿、減肥、減少心血管死亡、改善腎功能、延緩慢性腎臟疾病進展的作用[13]?；A研究表明達格列凈有抑制腎臟炎癥因子釋放、改善腎小管自噬、改善腎血流動力學和內皮功能、擴張腎血管增加腎灌注等腎臟保護作用[14-15]。隨機臨床試驗和“現實世界”觀察性研究(主要涉及2型糖尿病患者)指出,使用SGLT2抑制劑可以減緩腎小球濾過率(GFR)的下降,減少微量白蛋白尿的發生,并減緩或逆轉蛋白尿的進展[16-17]。SGLT2抑制劑的腎保護作用是在GFR正?；蚴軗p的人群中觀察到的每種獲批藥物的類效應[18]。在非糖尿病、瘦和血壓正常的個體中也觀察到了這些作用,這表明其機制超出了糖尿病患者中伴隨其血糖作用的降血糖、降體重和降血壓作用。

本研究選取SCr、Cys-c、eGFR 3種指標來恒量腎功能。SCr是一種由肌肉組織代謝產生的代謝產物,是最常被用作評估腎臟功能的指標之一[19]。然而,SCr易受腎小管分泌的影響,在腎功能急性惡化期間上升緩慢,因此可能無法準確反映腎功能的變化[20],并且受性別、年齡和肌肉質量的影響[21]。Cys-c由腎小球濾過并在腎小管中被部分再吸收和分泌,因此其血漿水平與腎小球濾過率相關。與SCr相比,Cys-c在早期腎損害時的升高更為敏感,并且受年齡、性別和肌肉量等因素的影響較小。我們的研究結果顯示PCI治療后,患者腎功能有一定程度損傷,SCr和Cys-C有一定程度升高,達格列凈組PCI治療后SCr和Cys-C高于對照組,提示PCI治療前應用達格列凈有腎保護作用。多元logistic回歸顯示達格列凈對造影劑腎病的發生有預防作用(OR=0.153),表明PCI治療前應用達格列凈有可能降低CIN的風險。與之前的研究類似,住院期間沒有發生嚴重的不良事件[22]。所有患者在服用達格列凈期間均未出現泌尿系統和生殖系統感染。

本研究是單中心、回顧性的研究,樣本數量較少;且僅檢測術后48 h的腎功能指標,可能會對統計結果造成影響。本研究結果顯示接受PCI治療的患者．術前達格列凈治療可減少CIN 的發生,改善腎功能,提示PCI治療前給予SGLT 2藥物治療有可能是預防CIN的有效措施,需大樣本、多中心、前瞻性的研究證實。