系統性硬化癥的臨床特征及合并間質性肺病的危險因素

曹瑩，趙繼軍

（1.中山大學附屬第一醫院風濕免疫科，廣州 510062；2.浙江省腫瘤醫院綜合內科，杭州 310005）

系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種以自身免疫、皮膚和內臟纖維化以及血管病變為特征的罕見?。?］，2018 年5 月被列入中國第一批罕見病目錄。盡管SSc 的患病率相對較低，但容易致殘致死，疾病的負擔相當大［2］，在所有風濕性疾病中死亡率最高［3］。這種罕見疾病的異型性表現對患者和臨床醫生都構成嚴峻挑戰，尤其是在預測嚴重內臟受累的發生方面存在很大困難。臨床醫生往往難以在疾病早期診斷SSc。研究顯示SSc 相關間質性肺?。╥nterstitial lung disease，SSc?ILD）和肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，SSc?PAH）是導致SSc 相關死亡的主要原因［4］。其中ILD 在SSc 患者中患病率最高達75%［5］，是臨床最棘手的問題之一。因SSc罕見病的特性，既往國內對于SSc相關方面的研究病例數相對較少，對于SSc 合并ILD 的危險因素亦不明確，本文旨在進一步總結探討SSc 的臨床特征及合并ILD 的危險及保護因素，為SSc 患者的病情判斷及治療方案提供臨床經驗及指導依據，從而改善SSc患者的臨床結局。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2001 年7 月至2021 年7 月在中山大學附屬第一醫院住院的患者臨床資料，按照2013 年ACR/EULAR 系統性硬化癥的分類診斷標準［6］重新進行評分，將符合標準的患者納入本次課題。排除合并感染、重疊其他結締組織病、硬皮病樣疾?。ㄈ缬不哉骋核[或全身性硬斑?。?、孕產婦、病史資料不全及年齡小于18歲的患者。

1.2 診斷標準

系統性硬化癥診斷標準：滿足2013 年ACR/EULAR 系統性硬化癥分類標準累積≥9 分，可診斷為SSc。間質性肺?。↖LD）診斷：參考2018年中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識意見。綜合臨床表現、胸部高分辨率CT 特征、肺功能檢測結果明確ILD的存在［7］。

1.3 肺動脈高壓標準

以我院超聲心動圖所測肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）≥40 mmHg為診斷標準。

1.4 統計分析

采用SPSS 26.0 統計學軟件對采集的資料進行統計分析及處理，計數資料以例數（n）和百分比（%）表示，計量資料描述用表示。所有檢驗結果均以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SSc患者的一般資料

本課題共納入149 例SSc 患者資料，其中女性101 例，男性48 例，女性與男性的比例約為2∶1，平均就診年齡（48.21±1.11）歲，最小就診年齡20歲，最大就診年齡79 歲，平均病程（3.01±0.39）年，病程短至數月、長至30年。

2.2 SSc患者的臨床特征

在149例SSc患者中，首發癥狀中存在雷諾現象例58 例（38.9%）、皮膚硬化55 例（36.9%）、皮膚腫脹52 例（34.9%）、關節疼痛32 例（21.5%）、皮膚瘙癢14例（9.4%）、呼吸困難10 例（6.7%）?？梢娎字Z現象（38.9%）、皮膚硬化（36.9%）、和皮膚腫脹（34.9%）分別為SSc 患者常見的三種首發表現，其中雷諾現象是SSc患者最常見的首發癥狀。

在149 例SSc 患者中，合并間質性肺?。↖LD）93例（62.4%），合并肺動脈高壓（PAH）19 例（12.8%），合并消化道受累21 例（14.1%），合并腎臟受累19 例（12.8%），合并神經受累3 例（2.0%），合并甲狀腺功能減退8 例（5.4%），合并有口干眼干表現5 例（3.4%），合并高血壓44 例（29.5%），合并惡性腫瘤9例（6.04%），SSc患者最常見合并癥為ILD。

2.3 SSc合并ILD的臨床特點

為研究SSc?ILD 與SSc 不合并ILD 在一般臨床表現上是否存在差異，將本課題納入的SSc 患者分為SSc?ILD 組與SSc 不合并ILD 組進行對比。分析發現，SSc?ILD 組中仍是女性居多（68.8%），而SSc?ILD 患者的就診年齡（50.1±1.3）歲高于不合并ILD患者的就診年齡（45.1±1.9）歲（P＜0.05）。SSc?ILD組最常見的首發癥狀為雷諾現象（37.6%），不合并ILD組最常見的首發癥狀為皮膚硬化（42.1%）。無論是否合并ILD，手指皮膚硬化均是SSc患者的臨床表現中最為常見的癥狀。數據分析發現，SSc?ILD 組中有肺動脈高壓的患者比例更多（P＜0.05）。具體結果見表1。

表1 SSc?ILD組與不合并ILD組的臨床分析對比結果［ 或n，（%）］

表1 SSc?ILD組與不合并ILD組的臨床分析對比結果［ 或n，（%）］

接下來我們再對SSc?ILD 組和不合并ILD 組的自身抗體進行對比分析，結果發現，抗著絲點抗體陽性率在SSc?ILD 組（6.5%）低于不合并ILD 組（10.7%），抗Scl?70 抗體在SSc 患者中的陽性率在SSc?ILD組（63.4%）高于不合并ILD組（51.8%），雖然差別無統計學意義（P=0.173）。見表2。

表2 SSc?ILD組與不合并ILD組自身抗體對比分析［n，（%）］

3 討論

系統性硬化癥是一種罕見自身免疫性疾病，可以累及多個器官系統，往往呈進行性加重，嚴重影響患者的日常生活能力，治療起來非常困難。在SSc 患者中，肺部損害與患者的預后不良有關，及時干預治療ILD 對于預后具有重要意義。在本研究中，我們總結了中山大學附屬第一醫院單個中心SSc 的人口統計學和一般臨床特征，并比較了合并和不合并ILD 的SSc 患者之間的差異，旨在提高我們對SSc?ILD 的理解和認識，有可能促進早期診斷、提前干預治療，從而改善患者的預后［8］。

既往研究顯示，SSc 以女性為主，高峰發病年齡在30～50歲之間。我們的數據顯示SSc 通常發生在女性，就診時的平均年齡約為48 歲，與既往的研究報道相似［9］。血管并發癥是硬皮病的主要臨床表現，其中以雷諾現象最為常見。此外，SSc 患者也普遍存在其他臨床表現，如手指腫脹、硬化和指尖潰瘍等。

在SSc 患者中，肺部受累與預后不良密切有關，及時診斷或者識別具有發展為ILD 的高危人群并及時干預對預后有重要意義。然而，當患者病情逐漸發展，沒有呼吸困難或咳嗽等癥狀，胸部X線檢查也沒有典型表現時，這種診斷往往被延誤［10?11］。本研究分析了合并ILD 的SSc 患者的臨床特征，以確定SSc 患者中提示ILD 一些線索的參數。在本研究中，SSc?ILD 組最常見的首發癥狀為雷諾現象（37.6%），不合并ILD組最常見的首發癥狀為皮膚硬化（42.1%）。與不合并ILD 的SSc 患者相比，合并ILD 的SSc 患者抗Scl70 抗體陽性率更高，雖然未達到統計學差別，考慮與現有的樣本量有關，但是統計學結果需要結合臨床實際情況，我們認為結果仍然提示抗Scl70 抗體陽性是SSc 患者發生ILD 的危險因素，這也與其他研究證實抗Scl70 抗體和ILD之間的相關性一致［12?13］。因此，對于抗Scl70抗體陽性的患者，臨床醫生應該懷疑肺部受累的風險并進行篩查（比如定期進行肺部CT檢查和肺功能評估），以便及時發現肺部受累的證據，及時給予積極診治，改善患者的預后。

肺動脈高壓（PAH）容易導致右心衰竭和死亡，我們的研究顯示，合并ILD 的SSc 患者PAH 的發生率明顯較高，提示SSc 患者ILD 與PAH 的發生存在相關性。但與我們的分析結論不同，有研究報道認為SSc 中ILD 肺纖維化與PAH 無直接關系［14］。但從臨床觀察上，合并PAH 的SSc?ILD 患者與僅合并ILD 的SSc 患者相比預后更差，盡管目前缺乏有說服力的研究數據。

本研究存在一些局限性：數據來自單個中心的回顧性研究，入選患者量有限、缺乏與預后生存相關的數據都是本研究的局限所在。盡管如此，我們總結了SSc 患者的臨床數據，并且概括了SSc 患者的一般臨床特征和發生ILD 的危險因素，發現SSc?ILD 患者病程更長、抗Scl70 抗體陽性率更高、抗著絲?？贵w陽性率更低，這有助于提高臨床醫師對該病的認識。另外，對SSc進行肺部受累的評價時，需同時對ILD 和PAH 進行評估并特別重視同時合并有ILD?PAH 的病例，及時積極診治可能有助于改善預后。