口腔鱗狀細胞癌患者根治性切除術后感染的風險預測模型構建與驗證

張 瑾， 程 政， 閆小靜， 雷 冰

（1.西安交通大學口腔醫院，陜西省顱頜面精準醫學研究重點實驗室，西安 710004；2.西安交通大學口腔醫院，陜西省牙頜疾病臨床研究中心，西安 710004；3.西安交通大學口腔醫院綜合科，西安 710004；4.山東省立第三醫院，濟南 250031）

口腔鱗狀細胞癌（OSCC）是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，可發生于嘴唇、頰黏膜、牙齦、舌體、硬腭等多種器官，嚴重影響患者口腔健康及生活質量[1-2]。目前，臨床治療OSCC 多采用根治性切除術進行治療，該手術雖可控制患者病情進展，但由于口腔頜面部結構復雜，導致手術風險較高，術后創口感染是常見的并發癥。創口感染不僅增加患者的經濟負擔，還會增加患者再次手術的概率，進而影響患者預后，導致死亡率和不良結局風險增加[3]。關于OSCC 患者根治性切除術后感染的影響因素眾多，多數學者[4-5]認為，OSCC 的發生可能與患者年齡、麻醉分級、腫瘤分期、手術時長等有關，但尚無統一定論，且缺乏定量化預測的相關風險模型，不利于臨床進行風險評估。因此，有效分析OSCC 患者根治性切除術后感染的危險因素，對臨床醫生后續采取及時有效的治療，以降低患者術后感染風險、改善患者預后意義重大。但目前臨床鮮有關于OSCC患者根治性切除術術后感染風險預測模型的研究報道?；诖?，本研究回顧性分析OSCC 患者根治性切除術后感染的危險因素，建立感染風險的列線圖模型，并對該模型進行外部驗證，評估其預測價值，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年1 月—2022 年12 月西安交通大學口腔醫院口腔頜面外科收治的OSCC 患者，所有患者均行根治性切除治療。納入標準：①符合《口腔頜面-頭頸外科手術學》[6]中關于OSCC 的相關診斷標準；②均經臨床病理組織檢查明確者；③原發性腫瘤；④臨床資料完整者。排除標準：①腫瘤發生遠處轉移者或復發者；②合并其他嚴重惡性腫瘤者；③術前行放療或化療者；④伴有活動性感染、肝腎功能不全及凝血功能異常者等。最后共納入568 例行根治性切除術的OSCC 患者，平均年齡為（62.38±12.57）歲，男性289 例，女性279 例。本試驗設計獲西安交通大學口腔醫院倫理委員會批準[批準號：xjkgll(2019)No.08]。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 從醫院電子病歷信息系統收集患者相關臨床資料，主要包括患者的性別、診斷時年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、美國麻醉醫師協會（ASA）分級[7]、吸煙或飲酒史、是否合并高血壓或糖尿病、腫瘤分期、腫瘤直徑、修復方案、有無氣管切開、有無頜骨切除、術中失血量、是否輸血、手術時長等。通過查閱文獻，將年齡分為<60 歲和≥60 歲；ASA 分級分為<Ⅱ級和≥Ⅱ級；腫瘤分期[8]分為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期；腫瘤直徑分為≤4 cm和>4 cm；修復方案分為區域/游離皮瓣、局部皮瓣和直接縫合；術中失血量分為≤200 mL 和>200 mL；手術時長分為≤260 min 和>260 min。為確保資料的有效性，臨床資料調查員經統一培訓，考核合格后上崗。

1.2.2 感染診斷標準 OSCC 患者根治性切除術后感染診斷標準參照《醫院感染診斷標準（試行）》[9]中的相關標準進行判定，包括：①病原學檢查培養出病原菌；②體溫持續升高或發熱>38.0 ℃；③入院前無感染，入院48 h 后出現感染癥狀；④中性粒細胞百分比大于70%，白細胞計數小于4.0×109個/L或大于10.0×109個/L。

1.3 統計學方法

應用SPSS 21.0 軟件處理數據，P<0.05 表示差異有統計學意義。年齡和BMI 經Kolmogorov-Smirnov（K-S）法檢驗符合正態分布，以均數±標準差（x±s）表示，2 組比較采用t檢驗進行。計數資料以例（%）表示，χ2檢驗進行2 組間比較。將568 例行根治性切除術的OSCC 患者隨機分為訓練集（建模組）和驗證集（驗證組）。其中386 例患者被分配至建模組用于建立預測模型，182 例被分配到驗證組用于外部驗證。在建模組中，采用多因素Logistic 回歸模型構建OSCC 患者根治性切除術后感染的危險因素。在此基礎上，采用R 軟件的rms軟件包構建列線圖對模型進行可視化，采用caret 軟件包Bootstrap 法重復抽樣1 000 次，對列線圖模型進行內部驗證。采用Hosmer-Lemeshow 檢驗模型擬合度，若P>0.05，則說明模型的準確度好。在建模組和驗證組中一并采用受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）和校準曲線評價預測模型區分度，進行內部和外部驗證。

2 結果

2.1 建模組和驗證組臨床資料比較

2 組術后感染率、性別、年齡、BMI、ASA 分級、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、腫瘤分期、腫瘤直徑、修復方案、氣管切開、頜骨切除、術中失血量、輸血和手術時長比較，差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表1。

2.2 建模組OSCC 患者根治性切除術后感染的單因素分析

將建模組OSCC 患者根治性切除術后是否并發感染分為感染組和非感染組，比較2 組臨床資料，篩選并發術后感染的相關因素。年齡≥60 歲、ASA分級≥Ⅱ級、合并糖尿病、有氣管切開、術中出血量>200 mL 和手術時長>260 min 在感染組的比例顯著高于未感染組（P<0.05）。詳見表2。

2.3 建模組OSCC 患者根治性切除術后感染的多因素Logistic 回歸分析

將上述單因素分析有差異的6 個指標作為自變量，以建模組OSCC 患者根治性切除術后感染發生與否作為因變量，采用最大偏似然估計的似然比檢驗（向前：LR）進行多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，年齡≥60 歲、ASA 分級≥Ⅱ級、合并糖尿病、有氣管切開和手術時長>260 min 是OSCC 患者根治性切除術后感染的獨立危險因素（P<0.05）。詳見表3。

2.4 建模組OSCC 患者根治性切除術后感染風險的預測模型

將上述Logistic 回歸模型應用R 軟件建立OSCC 患者根治性切除術后感染風險的列線圖模型（圖1），模型的內部驗證采用ROC 曲線進行檢驗，結果顯示，AUC 為0.805，提示模型區分度較好（圖2）。經Hosmer-Lemeshow 擬合度檢驗結果顯示，χ2=8.529，P=0.384，模型擬合的準確度好。校準曲線結果顯示，預測概率與實際概率接近，提示該回歸模型具有良好的區分、校準和預測能力（圖3）。

圖1 OSCC 患者根治性切除術后感染風險的列線圖預測模型Figure 1 Nomogram prediction model of infection risk after radical resection in patients with OSCC

圖2 建模組構建列線圖模型的ROC 曲線Figure 2 ROC curve of nomogram model in the modeling group

圖3 建模組構建列線圖模型的校準曲線Figure 3 Calibration curve of nomogram model in the modeling group

2.5 OSCC 患者根治性切除術后感染風險的列線圖模型外部驗證

驗證組發生術后感染20 例，術后感染發生率為10.99%。對列線圖預測模型進行外部驗證，模型的AUC 為0.794（圖4）。校準曲線顯示，該模型驗證組OSCC 患者根治性切除術后感染風險均具有良好的區分度與精準度（圖5）。

圖4 驗證組列線圖模型的ROC 曲線Figure 4 ROC curve of nomogram model in the validation group

圖5 驗證組構建列線圖預測模型的校準曲線Figure 5 Calibration curve of nomogram model in the validation group

3 討論

臨床報道[10]顯示，OSCC 是世界第六大常見惡性腫瘤，占唇部、口腔黏膜惡性腫瘤的90%～95%，且近年來，該疾病的發生率仍呈明顯遞增趨勢?，F階段，臨床采用的根治性切除術雖可抑制患者腫瘤進展，但部分患者經該手術治療后易發生術后感染，而術后感染不僅會耗費巨大的醫療資源，還易誘發一系列疾病，影響患者各個器官和身體機能，導致患者免疫系統功能降低，進而影響患者康復進程，導致預后不理想[11-12]。一項1 596 例OSCC 的研究[13]發現，OSCC 患者術后發生感染的有154 例，感染發生率為9.65%。本研究結果顯示，建模組386 例OSCC 患者發生術后感染者為36 例，術后感染發生率為9.33%；驗證組182 例OSCC 患者發生術后感染者為20 例，術后感染發生率為10.99%，與既往報道[13]結果基本相符，進一步說明OSCC 患者根治性切除術后存在一定的感染風險。因此，明確OSCC 患者根治性切除術后感染的危險因素，對于預防患者術后感染的發生、有效改善患者預后意義重大。

本研究分析建模組OSCC 患者根治性切除術后感染的多因素Logistic 回歸結果顯示，年齡≥60 歲、ASA 分級≥Ⅱ級、合并糖尿病、氣管切開、手術時長>260 min 是OSCC 患者根治性切除術后感染的獨立危險因素。老年OSCC 患者各項身體機能呈衰減趨勢，免疫力較低下，使得其在受到與其他患者同等手術創傷的同時，各項身體機能均恢復較慢，進而導致其喉部、支氣管吞咽反射功能易發生障礙，增加了根治性切除術后感染發生的概率[14]。ASA 分級≥Ⅱ級的OSCC 患者體質相較于其他患者更差，病情較其他患者更嚴重，進而易增加手術的危險程度，為病原菌的入侵提供機會，使得根治性切除術后感染的風險增加[15]。合并糖尿病的OSCC患者機體處于的持續高糖狀態可導致血管內皮細胞受損，以及毛細血管新生、肉芽組織生長受阻，進而延遲切口愈合時間，增加病原菌定植的機會，導致根治性切除術后感染風險增加；且合并糖尿病的OSCC 患者的胰島素抵抗與其他正?；颊唛g存在一定差異，機體多伴有糖代謝異常，持續的血糖升高可為病原菌的生長繁殖提供有利的環境，進而增加根治性切除術后感染的風險[16-17]。氣管切開的OSCC 患者由于氣管切開后人工氣道內形成了生物被膜，易增加病原菌入侵的機會，導致病原菌進一步傳播和感染，進而增加根治性切除術后感染發生的風險[18]。手術時長>260 min 的OSCC 患者，其創口暴露于空氣中的時間較長，而手術室環境復雜，易增加患者接觸病原菌的機會，進而導致根治性切除術后感染風險增加[19-20]。

本研究對列線圖模型進行驗證，其在建模組與驗證組的AUC 分別為0.805 和0.794，提示該模型對OSCC 患者根治性切除術后感染發生風險具有良好的預測價值，表明該模型預測OSCC 患者根治性切除術后感染發生風險與實際根治性切除術后感染發生風險的一致性良好。校準曲線顯示該模型具有良好的區分度與精準度。因此，臨床可據此給予年齡≥60 歲的OSCC 患者營養支持，以增加其自身抵抗力，降低根治性切除術后感染發生的風險；對于ASA 分級≥Ⅱ級的OSCC 患者應重視其病情，提高手術安全性，降低根治性切除術后感染發生率；對于合并糖尿病的OSCC 患者應嚴密監測患者血糖水平，控制患者血糖，以降低根治性切除術后感染發生的風險；OSCC 患者根治性切除術中應盡量避免氣管切開，縮短手術時長，最大程度上縮短患者創口暴露于空氣中的時間，減少病原菌定植的機會，降低根治性切除術后感染發生率。值得注意的是，本研究為樣本量有限的單中心研究，結果可能存在一定局限性。因此，為提高研究結果的穩定性和可靠性，臨床可擴大樣本量，并應用多中心研究進一步明確OSCC 患者根治性切除術后感染的危險因素。

綜上所述，年齡、ASA 分級、糖尿病、氣管切開和手術時長是影響OSCC 患者根治性切除術后感染的危險因素，據此建立的預測模型具有良好的區分度與精準度，可有效預測OSCC 患者根治性切除術后感染風險，對臨床篩選OSCC 根治性切除術后感染高危人群具有指導意義，臨床應用價值較高。