血清CA125、NGAL、HE4在子宮內膜癌患者中的表達及預后評估價值

聶力平,葉峰山,宋育明,陳建麗

(廈門大學附屬第一醫院杏林分院檢驗科,福建 廈門 361022)

子宮內膜癌是婦科中較為常見的一種惡性腫瘤,其發病幾率約占婦科惡性腫瘤的20%～30%,由于其發病初期無特異性癥狀,且缺乏有效的篩查手段,多數患者已進展至腫瘤中晚期才被診出,往往導致預后不良。故加強子宮內膜癌的早期篩查尤為重要。血清腫瘤標志物是臨床診斷子宮內膜癌等多種惡性腫瘤的有效指標,其中人附睪分泌蛋白4(Human epididymal secretory protein 4,HE4)、血清糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)是常見腫瘤標志物,已被臨床證實在卵巢癌、子宮內膜癌等患者血清中呈異常表達,且參與腫瘤發生發展過程[1-2]。然而,單純的血清標志物檢測靈敏度和特異性不能達到臨床診斷的要求,容易造成誤診和漏診。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein,NGAL)作為一種小分子量分泌性蛋白,近年來,多項研究表明,血清NGAL 的高表達與腫瘤細胞的增殖、遷徙及侵襲過程密切相關,故越來越多的研究證明其可用于惡性腫瘤的輔助診斷[3-4]。本文主要探討血清CA125、NGAL、HE4在子宮內膜癌患者中的表達及預后評估價值,現報道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年1月至2020年6月收治的66例子宮內膜癌患者作為研究分析對象,年齡35～76歲,平均(58.25±7.30)歲。納入標準 (1)所有患者均經臨床綜合檢查確診子宮內膜癌、子宮內膜良性病變;(2)無該疾病的既往史與治療史;(3)患者及家屬均知情并簽署同意書。排除標準 (1)存在惡性腫瘤者;(2)存在重要臟器功能損傷者;(3)研究開展過程中處于妊娠期或哺乳期;(4)存在嚴重精神疾病、依從性差者。

1.2 方法

采集受檢者晨起空腹靜脈血5ml,室溫靜置30min,以離心半徑15cm,3000r/min離心速度分離血清,取上清液低溫保存待測,采用瑞士Roche公司生產的e601型電化學發光免疫分析儀及配套試劑盒檢測血清糖類抗原125(CA125)、人附睪分泌蛋白4(HE4)水平,采用美國Thermo 公司APPLISKAN 酶標儀及配套試劑盒檢測血清中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)水平,操作均按照試劑盒說明書嚴格執行。

1.3 預后隨訪

所有患者均連續隨訪3年,采用門診復診、電話隨訪等形式進行,根據患者生存情況分為預后良好組(n=42)和預后不良組(n=24)。

1.4 統計學方法

采用SPSS26.0 統計學軟件,計數資料以(%)表示,計量資料以()表示,采用t/F檢驗;診斷效能采用受試者工作特征(ROC)曲線分析;P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病理特征子宮內膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比較

病理分期為III～IV 期患者血清各項水平均高于I～II期患者,肌層浸潤深度≥1/2肌層患者血清各項水平均高于肌層浸潤深度<1/2子宮內膜癌患者(P<0.05),淋巴結轉移、脈管浸潤患者血清各項水平均高于無淋巴結轉移、無脈管浸潤患者(P<0.05);不同病理類型患者血清各項水平比較無差異(P>0.05),見表2。

表1 不同病理特征子宮內膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比較()

表1 不同病理特征子宮內膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比較()

表2 不同預后子宮內膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比較()

表2 不同預后子宮內膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比較()

2.2 不同預后子宮內膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平比較

預后不良組子宮內膜癌患者血清各項水平均高于預后良好組(P<0.05),見表2。

2.3 血清CA125、NGAL、HE4單獨及聯合檢測對子宮內膜癌患者預后的評估價值

ROC曲線分析顯示,CA125、NGAL、HE4預測子宮內膜癌不良預后的AUC(95%CI)分別為0.901(0.846～0.957)、0.912(0.862～0.962)、0.812(0.734～0.891),最佳截斷值為60.60U/m L、205.45ng/m L、62.20pmol/L,預測靈敏度為78.8%、80.3%、70.0%,特異度為82.1%、80.2%、87.6%;血清CA125、NGAL、HE4聯合檢測預測子宮內膜癌不良預后的AUC(95%CI)為0.976(0.948～0.999),靈敏度95.8%與特異度96.9%兩者均明顯高于各項指標。見表3、圖1。

圖1 ROC曲線分析血清CA125、NGAL、HE4單獨及聯合檢測對子宮內膜癌患者預后的評估價值

表3 血清CA125、NGAL、HE4單獨及聯合檢測對子宮內膜癌患者預后的評估價值

3 討論

子宮內膜癌是起源于子宮內膜腺體的惡性腫瘤,其發病機制涉及遺傳因素、免疫功能紊亂、雌激素長期刺激等多個方面,此外,肥胖、長期慢性婦科疾病、合并基礎疾病(高血壓、糖尿病)等因素也被證實與子宮內膜癌的發病過程存在密切聯系[5]。由于該病初期無特異性癥狀,且惡性程度較高,故極易出現腫瘤的遠處轉移,對患者危害性極大。目前,病理組織活檢是臨床診斷子宮內膜癌的黃金標準,但具有一定的創傷性,且取材難度較大,不適用于常規體檢和篩查。

近年來,隨著分子生物學研究的不斷深入,血清腫瘤標志物在鑒別診斷子宮內膜病變性質、評估治療效果及腫瘤復發監測方面的作用已得到臨床廣泛證實。其中CA125是一種由子宮內膜分泌的糖類抗原,在血清中以黏蛋白的形式存在,相關研究表明,CA125可降解宮頸內血管基底膜,使子宮內膜破裂、間質水腫,進而增加腫瘤浸潤與轉移的風險[6]。也有研究指出,子宮內膜癌血清CA125水平顯著升高,且與腫瘤分期、淋巴結轉移密切相關[7]。HE4是新近發現的腫瘤標志物,在卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中表達上調。已有諸多研究表明,當子宮內膜異常增殖時,血清HE4表達水平顯著升高,且表達水平越高,機體子宮內膜癌變風險也越高[8-9]。NGAL是一種分泌性蛋白,在支氣管上皮、胰腺小導管等具有分泌功能的細胞中均有表達。有參考文獻指出,NGAL可參與腫瘤的惡性病變,且能夠反映腫瘤細胞的增殖能力,逐漸應用于惡性腫瘤的輔助診斷[10]。王瑩等[11]研究報道,血清NGAL診斷子宮內膜癌的特異度高達100%,但靈敏度僅為66.15%。由此可見,單獨腫瘤標志物檢測難以滿足惡性腫瘤的診斷需求,建議多指標聯合應用。

本研究結果顯示,病理分期為III～IV 期患者血清CA125、NGAL、HE4 水平均高于I～II期患者,肌層浸潤深度≥1/2 肌層患者血清CA125、NGAL、HE4水平均高于肌層浸潤深度<1/2(P<0.05)子宮內膜癌患者,淋巴結轉移、脈管浸潤患者血清CA125、NGAL、HE4水平均高于無淋巴結轉移、無脈管浸潤患者(P<0.05),與夏麗等[12]研究結果基本相符。說明血清CA125、NGAL、HE4 在子宮內膜癌患者中呈高水平表達,且與腫瘤分期、肌層浸潤及遠處轉移密切相關。另外,本研究還顯示,預后不良組子宮內膜癌患者血清CA125、NGAL、HE4水平均高于預后良好組(P<0.05);且三者聯合檢測預測子宮內膜癌不良預后的AUC(95%CI)為0.976(0.948～0.999),靈敏度、特異度分別為95.8%、96.9%,均高于各指標單獨檢測。說明血清CA125、NGAL、HE4聯合檢測可提供互補信息,進而提高子宮內膜癌患者預后的評估效能。但本研究納入樣本量不足,仍需進一步大規模臨床資料研究。

綜上所述,血清CA125、NGAL、HE4在子宮內膜癌患者中呈高水平表達,且聯合檢測可提高子宮內膜癌患者不良預后的診斷效能。