補腎益氣活血方治療氣虛血瘀型輕度認知障礙的臨床觀察

郭瑞雪,王瓊,趙晨玲,田麗偉,孫倫燕,董婷

(1. 安徽中醫藥大學第一臨床醫學院,安徽 合肥 230038;2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病科,安徽 合肥 230031)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是一種以認知功能減退為特征的癥候群,介于正常衰老與癡呆之間[1],臨床依據是否存在記憶損害這一特點可以將其分為遺忘型和非遺忘型2種亞型。有研究發現[2],約90%的遺忘型輕度認知損害患者最終會發展成為阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,AD),這提示遺忘型輕度認知損害是癡呆的早期表現?，F有治療癡呆的相關藥物,僅能暫時緩解病情,并不能阻止其病理進展,且臨床療效不理想。MCI作為AD前期,具有一定的可逆性,是預防和治療AD的最佳時期[3],若能早期對MCI進行識別、診斷并及時加以干預,對阻止其進展為AD有著極為重要的意義。近年來,較多學者研究認為,MCI的核心發病機制和突出病理特征之一為神經炎癥[4],血清同型半胱氨酸(homocycteine,HCY)、C反應蛋白(C-reaction protein,CRP)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)等作為反應機體炎癥反應的指標,與MCI的發生發展關系密切[5-7]。

中醫通常依據“記憶減退”這一核心癥狀將MCI歸屬于“健忘”“好忘”等范疇。有相關文獻發現[8],MCI的證候分型包括脾腎虧虛、瘀阻腦絡、痰濁蒙竅、熱毒內盛、腑滯濁留、陰虛陽亢、氣血不足等,臨床多2種或者3種證型合并存在。MCI作為癡呆前期的一種癥候群,病機與AD早期極為相似。一項關于AD早期的中醫證候研究發現[9],脾腎兩虛、氣血虧虛證占比很高,而長期的久病耗損、年邁體虛則會引起腎、心、脾等臟腑功能失調,進而導致血瘀等病理產物的生成,因此補腎益氣活血顯得尤為重要。前期有研究發現,補腎益氣活血中藥對于AD早期臨床療效顯著,但對于MCI的治療鮮有報道。

基于此,本研究旨在采用補腎益氣活血方對氣虛血瘀型MCI進行治療,擬從神經炎癥的視角,通過觀察治療過程中MCI患者中醫證候評分、認知功能量表及血清炎性因子水平的變化,分析血清炎性因子水平與認知功能之間的相關性,以期為中醫藥治療MCI提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2022年1月至2022年10月就診于安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心門診及住院診斷為氣虛血瘀型MCI的患者60例,運用SPSS 26.0統計軟件的隨機數字表法設計隨機對照試驗,將60例患者隨機分為對照組和治療組,每組各30例。本研究已通過安徽中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審查(倫理批件號2022AH-51)。

1.2診斷標準 西醫診斷標準參照2018中國癡呆與認知障礙指南寫作組聯合中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業委員會共同制定的《中國癡呆與認知障礙診治指南》[10]中的MCI診斷標準。中醫診斷標準參照2002年版本的《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中有關中藥新藥治療老年癡呆的臨床研究指導原則,且經具有豐富經驗的中醫醫師及中醫舌診智能輔助診斷系統中醫舌象儀(DSO1-G)同時診斷為氣虛血瘀證。具體診斷標準見表1,凡具有主證一中2項癥狀,主證二1項、或次癥中的2項癥狀,以及舌脈符合者,即可辨證。

表1 氣血血瘀證候診斷標準

1.3納入標準 ①符合上述診斷標準;②年齡≥40且≤80歲;③日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)評分≤18分;④存在客觀認知功能受損;⑤全面衰退量表(Global Deterioration Scale,GDS)評定為2～3級;⑥近2個月內未應用中醫藥療法對認知功能進行干預;⑦自愿參加并簽署知情同意。

1.4排除標準 ①有高血壓病史且血壓無法控制者(服藥后收縮壓≥21.28 kPa或舒張壓≥13.30 kPa);②有酒精、藥物濫用史;③有精神病史,或患有嚴重失語及視聽障礙,或嚴重臟器衰竭、心肌梗死病史、冠心病史、肌肉骨骼系統疾病以及其他運動禁忌證者;④因中毒、藥物或抑郁引起的認知障礙者;⑤1個月內有口服抗生素、益生菌和(或)益生元者;⑥正在參加對本研究結果評價有影響的其它臨床試驗者;⑦妊娠期婦女。

1.5終止標準 ①受試者中途要求退出試驗;②受試者對服用藥物所含成分產生過敏反應或其他不良反應。

1.6剔除與脫落標準 ①未按照規定服藥和隨訪的患者;②因各種原因失訪者;③主動撤回知情同意書者。

1.7治療方案 對照組患者給予基礎疾病的常規治療。治療組在對照組的基礎上加用補腎益氣活血方口服,藥方由人參葉9 g,當歸10 g,西紅花3 g,川芎10 g,益智仁10 g組成。用藥方法:水煎服,每日1劑,每劑水煎兩遍,每煎200 mL左右藥汁,早晚各1次。兩組療程均為90 d。

1.8觀察指標 ①觀察治療前后蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分、簡易精神狀態評估量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評分,評分越高患者認知功能越好;②參照相關評分標準,觀察治療前后中醫證候積分,包括主要癥狀、次要癥狀及舌脈象評分;③治療前后于清晨采取兩組患者空腹血,經離心分離血清,檢測兩組患者血清HCY、CRP、IL -6、NLR水平。血清炎性因子HCY采用循環酶速率法及配套試劑盒檢測(批號:22071201,安徽同致生物工程股份有限公司),CRP采用免疫比濁法及配套試劑盒檢測(批號:2400,貝克曼庫爾特股份有限公司,美國),IL-6采用化學發光法及配套試劑盒檢測(批號:265061,四川沃文特生物工程股份有限公司),NLR采用熒光染色法及配套試劑盒檢測(批號:A2071,希森美康生物科技有限公司);④安全性指標,包括血壓、血常規、肝功能、腎功能。

2 結果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、文化程度及既往病史上差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表2。

表2 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者治療前后MoCA、MMSE評分比較 治療前兩組患者MoCA、MMSE評分比較差異均無統計學意義(P>0.05),可比較。療程結束后,對照組MoCA、MMSE評分較治療前,差異無統計學意義(P>0.05),治療組MoCA、MMSE評分較前均明顯提升(P<0.001),且明顯高于對照組(P<0.001)。見表3。

表3 兩組患者治療前后MoCA、MMSE評分比較單位:分

2.3兩組患者不同治療階段中醫證候總積分比較 入組當天對兩組患者中醫證候總積分進行比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,治療組各觀察點中醫證候總積分較入組當天均明顯改善(P<0.01),療程越久差異越顯著。對照組患者治療第30天、第60天、第90天中醫證候總積分較入組當天,差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.4兩組患者治療前后血瘀證候、氣虛證候積分比較 治療前,比較兩組患者氣虛證候、血瘀證候積分,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,對照組血瘀證候積分、氣虛證候積分較治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療組各觀察點血瘀證候積分、氣虛證候積分較治療前均明顯降低(P<0.01),且明顯低于對照組(P<0.01或P<0.05),積分隨治療時間呈下降趨勢。見表4。

2.5兩組患者治療前后血清HCY、CRP、IL-6和NLR水平比較 治療前,兩組患者的血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平均無差異(P>0.05),具有可比性。療程結束后,對照組血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平較治療前無差異(P>0.05)。治療組血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平較治療前均降低(P<0.001),且明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

2.6Pearson分析血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平與MoCA、MMSE評分的相關性 Pearson相關分析顯示,血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平越高,MoCA、MMSE評分越低,即血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平與MoCA、MMSE評分呈負相關性(P<0.05),見圖1。

注:圖A、B、C、D、I、J、K、L為治療前;圖E、F、G、H、M、N、O、P為治療后。圖1 治療組治療前后血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平與MoCA、MMSE評分的相關性

2.7不良反應發生情況 治療組出現不良反應為2例(6.67%),均為輕度胃腸道反應,經治療后癥狀消失,所有不良反應均與研究治療無關。

3 討論

MCI是一種早期認知功能漸進性減退的狀態[12],約有10%～15%的MCI患者最終可能進展為AD,嚴重影響生活質量。而MCI時期患者的認知功能尚具有可塑性,故對于MCI的早識別、早診斷、早干預具有十分重要的意義。隨著現代醫學研究的不斷細化,越來越多的研究表明,神經炎癥與神經退行性疾病關系密切,改善神經炎癥水平可以延緩神經退行性疾病的發生發展[13-14]。MCI作為神經退行性疾病之一,其發生發展亦與神經炎癥密切相關[15]。有研究顯示[16-17],血清HCY、CRP、IL-6、NLR等炎性因子會干擾神經發生、突觸可塑性、神經傳遞的過程,并促進樹突狀分支萎縮,進而導致腦萎縮,引發認知障礙。因此,了解MCI患者血清炎性因子水平,對于該病的早期預防和及時治療很有必要。

MCI在中醫方面歸屬于“健忘”等范疇。中醫病機研究認為,MCI病位在腦,病屬本虛標實,腎虛是MCI的主要病理基礎,血瘀、痰濁等是MCI的重要病因?！夺t方集解》云:“人之精與志…故迷惑善忘也?！笨梢娔I為先天之本,腎氣的盈虧直接關系到人體生、長、壯、老的全部階段,若腎氣虛衰,則五臟皆損,髓海失充,以致腦髓失養、神機失用、五神失司,表現出健忘呆傻?！夺t學心悟》亦云:“腎主智,腎虛則智不足?！蓖瑯犹崾玖苏J知損害與腎精不足關系密切。血瘀既是病理產物,也是致病因素,它可由多種因素引起,其中衰老與情志損傷為主要原因。氣為血之帥,血為氣之母,血液的正常循行依靠氣的推動與固攝,若臟氣虛衰、情志耗氣,則氣無力推動血液在脈管內運行,導致血行遲滯,形成血瘀。若瘀血阻塞清竅,則出現腦絡不通,腦髓失養,靈機運行不暢,形成認知障礙。近年來,由于西醫對于MCI的治療存在局限性,中醫藥以其多靶點、副作用少的特點,受到廣泛關注。補腎益氣活血方是導師長期臨床的經驗用方,組方由中藥人參葉、當歸、川芎、西紅花、益智仁配伍而成。從中藥復方七情配伍來看,方中人參葉為君藥,具有補氣之功效,可令氣旺血行,瘀去絡通;當歸為臣藥,可活血養血,具有化瘀不傷血的特點;川芎、西紅花、益智仁共為佐藥,助當歸活血化瘀,消癥散結的同時,兼顧補腎填髓。五藥合用共奏補氣養血、益腎填髓、活血通絡之效。

本研究結果顯示,血清炎性因子指標HCY、CRP、IL-6、NLR水平升高與MCI有關。當機體處于炎性狀態時,活化的中性粒細胞可通過多種途徑改變血腦屏障通透性,被免疫激活的神經系統可釋放神經毒性物質,破壞神經元以及突觸結構的完整性,使得神經元之間的傳導速度和連接強度受到影響,阻礙記憶的形成[18],導致MCI的發生。有研究顯示[19],認知功能障礙患者外周血中NLR、炎性細胞因子、HCY、CRP等升高,這與本研究結果一致。同時本研究發現,經補腎益氣活血方干預后,患者中醫證候積分明顯下降,且隨時間呈現下降趨勢,這提示補腎益氣活血方可顯著改善氣虛血瘀型MCI患者的臨床癥狀?，F代中藥神經藥理學研究顯示[20],人參葉中含有與人參相同的活性成分人參皂苷,人參皂苷具有顯著的神經保護作用,它可在不影響中樞運動神經的情況下,通過抗氧化應激、抗炎、調節神經遞質、抑制大腦神經元凋亡等途徑改善認知。臨床常用于改善認知的中藥復方,如健脾填精膠囊、參烏膠囊、還腦益聰膠囊、補腎化痰祛瘀方中均含有中藥人參,側面證實了人參葉對于改善認知的有效性。同時,現代藥物研究發現[21-22],當歸可通過抗血小板聚集、擴血管、增加血容量等途徑,達到保護線粒體功能、抗氧化等神經保護的作用。川芎的有效成分川芎嗪能透過血腦屏障,發揮活血化瘀和止痛的功效,改善腦部的缺血癥狀。一項MCI的用藥規律分析表明[23],益智仁中的有效成分可以減輕Aβ蛋白水平、抑制膽堿酯酶活性和Tau蛋白磷酸化,對神經具有明確的保護作用,是治療MCI的核心藥物。西紅花中的西紅花苷、紅花黃色素同樣神經保護功能,研究顯示[24],西紅花中的有效成分可通過競爭性的抑制血小板激活因子與血小板受體的結合,使血小板的凝集和釋放過程受到阻礙,從而有效抑制Aβ誘導的炎癥反應,同時它還能通過增加缺血腦組織區域的新生血管數目,起到活血化瘀的作用。此類研究均佐證了補腎益氣活血方對認知損害具有一定的改善作用。此外,本研究還發現,經藥物干預后,患者MoCA、MMSE評分均明顯提升,血清炎性因子HCY、CRP、IL-6、NLR水平均顯著降低,且血清HCY、CRP、IL-6、NLR水平與MoCA、MMSE評分呈負相關性。這提示補腎益氣活血方或可通過改善氣虛血瘀型MCI患者神經炎癥水平,從而改善智力狀態,提高認知功能。

綜上所述,認知功能的損害與血清炎性因子水平升高密切相關,補腎益氣活血方可通過降低血清炎性因子水平從而對氣虛血瘀型MCI患者達到治療的作用,防止其進展為AD。這有助于發揮中醫“治未病”的優勢,實現早期干預和改善預后。同時,本研究存在局限性,樣本量較少,入組患者合并其他疾病較多,可能會導致試驗結果出現偏倚,今后需大樣本、多中心研究并完善動物實驗加以驗證。