中醫藥治療肺癌術后的用藥規律*

黃靜 譚君宜 姚柯宇 王春榮 沈其霖

(1.綿陽市中醫醫院,四川 綿陽 621000;2.遂寧市中醫醫院,四川 遂寧 629099)

肺癌是我國發病率和死亡率最高的的惡性腫瘤[1]。外科手術是首選治療方式,早期手術可有效改善患者臨床預后[2-3]。但手術切除病灶后往往會引起一系列并發癥,包括持續性咳嗽、術區疼痛、免疫功能下降、便秘等,嚴重影響患者的身心健康[4-9]。對術后并發癥,西醫主要采取對癥治療,但存在不同程度的副反應,使患者遭受雙重打擊。中醫則采用辨病與辨證、扶正與驅邪、整體與局部相結合的治療方式,不僅能有效改善術后并發癥,還能提高患者生活質量[10-12]。

歷代古籍中并沒有肺癌這一病名的記載,根據其臨床表現及特點,多將其歸為“肺積”“息賁”“積聚”范疇。如《素問·奇病論》曰:“病脅下滿氣逆……病名曰息積?！薄峨y經·五十四難》曰:“肺之積,名曰息賁,在右脅下,覆大如杯。久不已,令人灑淅寒熱,喘咳,發肺壅?！爆F代醫家結合臨床實踐對肺癌術后的病因病機進行了深入研究,李世杰教授[13]認為肺癌術后咳嗽病因為虛、痰、瘀、癌毒聚集,病機屬本虛標實。劉燕池教授認為此病因病機多以氣陰兩傷為主[14]。杜建教授認為肺癌術后患者總病機為“氣陰兩傷,熱毒內蘊”,治以扶正法與清解法相結合[15]。邱志楠教授認為本病的主要病機為痰瘀互結,肺氣虧虛[16]。由此可見,各醫家對肺癌術后病因病機認識不盡相同,且術后并發癥錯綜復雜,使得臨床遣方用藥亦復雜多樣。本文通過挖掘中醫藥治療肺癌術后用藥規律,分析其潛方規律,以期最大程度發揮中醫藥優勢,為臨床診療提供真實有益的數據支撐。

1 資料與方法

1.1資料來源 在中國知網數據庫(CNKI)中采用專業檢索,檢索格式為“SU=肺癌術后AND(FT=中醫 OR FT=中藥)”,無時間范圍限制,選取已公開發表且可瀏覽的文獻,共檢索到443篇文獻,篩選出88首符合納入標準的臨床處方。

1.2納入標準 ①研究文獻類型為中醫藥主治或輔助治療肺癌術后患者的臨床研究,包括隨機對照研究、臨床病例研究以及經驗總結,隨機對照研究治療組樣本量≥30,臨床病例研究樣本量≥20,經驗總結若多次復診,只錄入初診處方;②研究對象為明確診斷為肺癌且行手術切除病灶的患者;③中醫藥治療有較好療效;④藥物組成完整,并且劑型以中藥湯劑及顆粒劑為主;⑤若文獻中出現兩種不同中藥處方進行對照研究時則統計療效較高的中藥處方。

1.3排除標準 ①Meta分析、綜述、理論探討、數據挖掘、網絡藥理學、動物實驗研究類、文獻研究類;②重復發表或處方雷同的文獻;③中藥處方組成不完整;④治療組干預措施聯合針灸、穴位貼敷、灌腸、中藥注射、耳穴、磁熱療、中成藥等而對照組未聯合相應治療;⑤膠囊、口服液、膏方等非湯劑或非顆粒劑的其他劑型;⑥碩、博士畢業論文;⑦樣本量<20例的隨機臨床病例研究。

1.4數據處理 依據《中華人民共和國藥典》(2020年版)[17]、《中藥大辭典》[18]、《中藥學》[19]對中藥名稱進行規范,如七葉一枝花、蚤休統一規范為重樓;法半夏、姜半夏、清半夏、制半夏統一為半夏;象貝、浙貝統一為浙貝母;焦三仙分開錄為麥芽、山楂、六神曲;神曲、六曲、焦神曲統一為六神曲;失笑散錄為蒲黃、五靈脂。采用雙人錄入、雙人審核的方法將符合納入標準的88首方劑逐一錄入Excel 2013軟件中,建立“中醫藥治療肺癌術后方劑數據庫”。采用Excel 2013、IBM SPSS Mod-eler 18.0、IBM SPSS Statistics 24.0軟件進行藥物性味、歸經等頻次統計分析、關聯規則分析、聚類分析,以挖掘中醫藥治療肺癌術后的用藥規律。

2 結果

2.1頻次統計分析

2.1.1藥物頻次分析 在統計的88首方劑中,共涉及中藥232味,累計頻次1265次。選取前20味高頻藥物(n≥16)進行分析,其中使用頻次最高的中藥為黃芪(64.77%),其次為甘草(61.36%)、白術(57.95%)、茯苓(43.18%)等。詳見表1。

表1 肺癌術后高頻藥物分布

2.1.2藥物功效分析 根據《中藥學》[19]對頻數≥10的33味中藥功效進行分類,共包括9種功效,其中補虛藥(補氣藥為主)、化痰止咳平喘藥、清熱藥(清熱解毒藥為主)使用頻次位居前三,詳見圖1?？梢姺伟┬g后患者治療多以補虛扶正,尤以補氣為主,與肺癌術后本虛標實病機相吻合。

圖1 高頻藥物功效圖

2.1.3性味歸經頻次統計 依據《中藥學》[19]對頻數≥10的33味中藥進行四氣、五味、歸經頻次統計。若同一味中藥包含多種性味、歸經,則分別統計。性味中微苦、微寒、微溫分別歸為苦、寒、溫。結果顯示,寒、溫二性為使用頻次最高的藥性,頻率均為36.4%,見圖2。藥味中甘味使用頻率最高,為39.2%,其次為苦味、辛味,見圖3。這33味高頻藥物共涉及10條經脈,位于前3條經脈的是肺經、脾經、胃經,心包經使用頻次少,膀胱經與三焦經則無藥物涉及,見圖4。

圖2 藥性統計圖

圖3 藥味統計圖

圖4 藥物歸經統計圖

2.2組方規律分析

2.2.1藥物關聯規則分析 基于Apriori算法對1265頻次中藥進行關聯規則分析(最低支持度≥15%,最小置信度≥80%,最大前項為5),共得到治療肺癌術后核心藥對組合25對(按支持度百分比降序排列),支持度最高的藥對是白術-茯苓,置信度最高的是麥冬-南沙參,詳見表2。高頻藥物之間關聯網狀圖展示,見圖5。

圖5 肺癌術后高頻藥物關聯規則網絡展示

表2 治療肺癌術后中藥關聯性分析

2.2.2高頻藥物聚類分析 采用IBM SPSS Statistics 24.0軟件對頻數≥10的33味高頻中藥進行系統聚類分析,選用組間聚類方法,分析得出四類。第一類:麥冬、南沙參、太子參、五味子、北沙參、山茱萸、山藥;第二類:桑白皮、黃芩、杏仁、魚腥草、蘆根、浙貝母;第三類:白芍、柴胡、當歸、川芎、黨參、甘草、熟地黃;第四類:白花蛇舌草、半枝蓮、人參、女貞子、黃芪、莪術、白術、茯苓、陳皮、半夏、桔梗、薏苡仁、麥芽。高頻藥物聚類分析樹狀圖見圖6。

圖6 肺癌術后高頻藥物系統聚類分析樹狀圖

3 討論

近年來,癌毒理論在繼承的基礎上不斷發展,得到了各大醫家的認可。凌昌全教授[20]認為癌毒致病的基礎是素體已虛,在此基礎上,各種內外因素共同作用而發病,正如李中梓在《醫宗必讀》中所言:“積之成,正氣不足,而后邪氣踞之?！比纭端貑枴ご谭ㄕ摗吩?“正氣存內,邪不可干?！薄靶爸鶞?其氣必虛?！卑┒局w,本已內虛,加之癌毒侵襲臟腑,進一步耗傷正氣。高宇等[21]認為癌毒其性猛烈、易耗傷正氣,與腫瘤發生、發展密切相關。肺癌的主要致病因素為癌毒、痰飲、瘀血。癌毒侵襲肺臟,導致肺氣虛損;而刀圭之術將肺積切除,既損害有形之體,又損無形之精氣,正如《證治準繩》云:“打仆、金刃損傷,是不因氣動而病生于外,外受有形之物所傷,乃血肉筋骨受病?！狈伟┬g后患者多采用放療、化療等方式控制腫瘤復發或轉移,中醫認為放化療屬于“火毒之邪”[22],火為陽邪,癌毒亦為陽邪[21],易耗氣傷津。手術、放化療后,癌毒雖大勢已去,但未盡之邪留于肺,耗傷肺陰[23],因此肺癌術后患者多表現為氣陰兩虛之候,治療上應氣陰雙補,與本文挖掘得到的功效相符合。肺為水之上源,主通調水道,肺氣虛,導致津液宣降失常,內生痰飲;肺朝百脈,助心行血,李孔定教授認為肺病多瘀[24],肺氣虛則運血無力,瘀血內停。而人體經絡被刀圭術所傷,離經之血淤于體內[9]。血不利則為水,水不利則為血,兩者相互影響,互為因果。因此肺癌術后總屬本虛標實之證,以氣陰兩虛為本,痰飲、瘀血、癌毒為標。

藥物歸類結果顯示,“中醫藥治療肺癌術后方劑數據庫”共包含88首方劑,涉及中藥232味,功效以補虛藥尤以補氣藥、補陰藥為主,常選用黃芪、白術之品;其次為化痰止咳平喘藥,如桔梗、半夏、浙貝母、杏仁、桑白皮等;第三為清熱藥,包括白花蛇舌草、半枝蓮、黃芩、魚腥草等,三者使用頻率達到72.8%。由此可見,補虛藥在治療肺癌術后患者中占有重要地位,常與止咳化痰平喘藥、清熱藥等配伍使用。這與肺癌術后本虛標實的病機相吻合,同時符合損者益之、虛則補之原則。此外化痰止咳平喘藥從側面反應出肺癌術后并發癥以咳嗽為主。肺癌為患,必夾毒傷人,癌毒與痰、瘀等其他因素膠著,因此治以清熱解毒。

用藥頻次分析發現,高頻單味中藥前10為黃芪、甘草、白術、茯苓、麥冬、陳皮、當歸、白花蛇舌草、黨參、桔梗。黃芪用藥頻次最高,其色黃,味甘,微溫,入肺脾經,善補肺脾之氣,具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌之功[19]?，F代藥理研究表明[25]黃芪在抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、提高免疫功能等方面發揮重要作用。白術,性甘苦溫,歸脾胃經,健脾益氣,燥濕利水?，F代藥理研究發現,白術能促使腫瘤細胞凋亡及壞死[26]。高頻藥物以寒性、溫性為主,以達解毒抗癌,益氣養陰,攻補皆施,扶正祛邪之功。五味以甘為主,甘屬土,入脾胃,具有補益之功,由此可見,肺癌術后患者的治療尤其重視固護脾胃,以達培土生金之功,與本文挖掘得到的藥物歸經相符?？辔端幠転a、能燥、能堅,即具有清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕、堅陰(泄火存陰)之功效,可治癌毒產生的熱證或火證。同時肺與大腸相表里,腑氣不通,則肺氣不降,使用苦泄之品能通泄大便。辛入肺,能散能行,具有行氣活血化瘀之功,對痰飲、瘀血等病理產物具有消散作用,但辛散之品易耗氣傷陰,因此在治療上更要重視固護正氣。辛苦同用,辛開苦降,調節脾胃升降之氣機。五味以甘、苦、辛為主,辛開苦降甘補調和之法改善肺癌術后諸多臨床癥狀[27]。高頻藥物歸經以肺、脾、胃為主。正如《醫方集解》所言:“脾者,萬物之母也。肺者,氣之母也。脾胃一虛,肺氣先絕?！逼⑽笇偻?同居中焦,為后天之本,氣血生化之源。

關聯規則組方規律分析發現,關聯強度前5組為:白術+茯苓、白術+茯苓+甘草、白術+茯苓+黃芪、白術+陳皮+甘草、黃芪+人參?？梢姲仔g、茯苓、甘草、黃芪、陳皮、人參6味藥常相互配伍應用,分析可知此藥物組合為四君子湯加減,四君子湯為補氣之基礎方,其不熱不燥,補性平和,品性中正。該結果反映出在肺癌術后治療上始終固護后天之本[28],使脾旺則肺氣生。關聯規則網絡圖可見,23味藥物組合為太子參、南沙參、半枝蓮、半夏、黨參、人參、五味子、黃芪、麥冬、陳皮、薏苡仁、莪術、茯苓、白花蛇舌草、白芍、白術、甘草、熟地黃、浙貝母、桔梗、當歸、川芎、女貞子,分析可知肺癌術后治以益氣養陰,清熱解毒,體現培土生金、肺脾同治、氣血并調。聚類分析將藥物分為四類。這四類與高頻藥物功效分析相吻合,同時與肺癌術后本虛標實病機相統一。

綜上所述,本文通過對肺癌術后方劑進行挖掘,在一定程度探索出中醫治療肺癌術后的用藥規律,分析并總結了常用藥物、藥對,以期能為肺癌術后的治療提供更多的參考。同時,本文存在納入樣本量少、納入范圍窄、未對知網以外的數據庫、未對肺癌術后各類證候進行挖掘等不足。