柴胡桂枝干姜湯加味聯合化療治療膽熱脾寒型晚期胰腺癌臨床研究*

陳晨 馬海龍 成玲玲 岳偉 馬霜 顧銀霞 徐建林

(1.南京中醫藥大學附屬鹽城中醫院,江蘇 鹽城 224001;2.鹽城市中醫院,江蘇 鹽城 224001)

胰腺癌發病率低,但惡性程度高。據2022年全球最新統計,胰腺癌位于惡性腫瘤第12位,腫瘤死亡第7位[1],且每年病例數持續上升[2]。約80%確診已是晚期[3],中位生存期僅6個月[4],5年生存率僅9.9%[2],其原因有:①無優勢的診斷方法且胰腺位置深、活檢困難,缺乏早期癥狀,診斷難;②高侵襲性易轉移;③缺乏確定有效治療方法,易耐藥,因此晚期胰腺癌預后極差。近年來,中醫藥在晚期胰腺癌的治療中發揮重要作用。胰腺癌臨床癥狀主要表現為腹痛、黃疸、消瘦等,在中醫學中相當于“癥瘕積聚”“痞塊”“黃疸”“伏梁”等疾病。鹽城市中醫院腫瘤科市名中醫徐景毅教授治療晚期胰腺癌具有豐富經驗,徐老認為臨床上晚期胰腺癌辨證多屬膽熱脾寒型,以柴胡桂枝干姜湯為基礎方加味[5],療效良好。我們運用中藥提高晚期胰腺癌的近期化療效果,改善中醫臨床癥狀,提高生活質量,且安全可靠?，F介紹如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1西醫診斷標準 ①須符合中華人民共和國衛健委《中國常見惡性腫瘤診治規范》[6]胰腺癌診斷標準,經細胞學或病理學證實;②TNM分期[7]為Ⅲ～Ⅳ期。

1.1.2中醫辨證標準 參考《中醫病證診斷療效標準》[8]標準:膽熱脾寒證:主癥:①脘腹脹滿;②畏寒肢冷。次癥:①口干口苦;②惡心欲嘔;③便溏;④納呆噯氣;⑤喜溫;⑥乏力。舌脈:①舌質淡胖,苔薄白膩或中見黃苔;②脈弦或弦滑。主癥2項加次癥2項兼舌脈即可診斷。

1.1.3納入標準 ①符合上述標準,局部晚期或轉移[7];②1個月內未接受其他治療;③KPS評分≥60分,預計生存期>3個月;年齡<80周歲;④有可測量病變,至少1個病灶直徑≥1cm;⑤無嚴重臟器或骨髓功能損傷;⑥本研究經醫院倫理學委員會批準,所有入組患者均簽知情同意書。

1.1.4排除標準 妊娠婦女、精神病患者。

1.2治療方法

1.2.1分組方法 分為對照組17例(化療)和治療組17例(化療聯合中藥);采用隨機對照的實驗設計方法。

1.2.2對照組 化療方案如下:①替吉奧:按體表面積給藥(80、100、120 mg·d-1),d1-14早晚分服,每3周重復;②吉西他濱+替吉奧:吉西他濱1000 mg·m-2,d1、8靜脈滴注,替吉奧服用方法同上,每3周重復,兩周期后評價療效。

1.2.3治療組 化療聯合中藥:①化療方案同上;②柴胡桂枝干姜湯:柴胡12 g,桂枝12 g,干姜9 g,天花粉10 g,炒黃芩10 g,煅牡蠣30 g,炙甘草6 g。若口苦重者,炒黃芩加量;虛寒甚者可干姜加量或加用附子;濕氣甚者,加用陳皮,蒼術,厚樸;濕熱甚者,加用苦杏仁,白蔻仁,薏苡仁;血瘀甚者,加用莪術,桃仁;③服用方法:中藥每日1劑,水煎早晚溫服。

1.3觀察指標及觀察時間

1.3.1主要觀察指標 ①近期療效:按照實體瘤療效評定標準(RECIST)評價:分完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩定(SD),進展(PD),疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD;②中醫臨床證候積分:根據患者臨床證候,按重,中,輕,無等級別,分別記3,2,1,0分。

1.3.2次要觀察指標 生活質量KPS評分;化療不良反應NCI-CTCAE V4.0;

1.3.3觀察時間 入組治療前,兩周期治療后。

2 結果

2.1一般情況 34例病例均為我院2016年1月1日—2021年5月31日期間胰腺癌住院或門診患者,治療組17人和對照組17人。其中男性共18人,女性共16人;治療組男性9人(52.94%),女性8人(47.05%),對照組男性9人(52.94%),女性8人(47.05%)。治療組平均年齡為(62.06±10.85)歲,對照組平均年齡為年齡(60.53±9.83)歲。性別采用χ2檢驗,年齡采用t檢驗。兩組一般情況對比無統計學差異(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2近期療效 按照RECIST標準進行近期療效評價:兩周期治療后評價兩組患者的治療效果,治療組的治療效果明顯高于對照組(P=0.004<0.05),且疾病控制率治療組明顯高于對照組(P=0.039<0.05),見表2。

表2 近期療效比較[n(%)]

2.3中醫臨床證候積分 治療前兩組患者膽熱脾寒證中醫臨床證候積分比較無差異(P=0.803>0.05),兩周期治療后比較有顯著差異(P=0.040<0.05);兩組患者治療前后組內比較,對照組治療前后無明顯差異(P=0.673>0.05),治療組治療前后相比,治療后積分明顯下降(P=0.011<0.05),見表3。

表3 中醫臨床證候積分比較

2.4生活質量(KPS評分) 治療前后測定患者KPS評分,估算生活質量變化,評分越低則生活質量越差。治療前兩組患者KPS評分比較無顯著差異(P=0.689>0.05),治療后兩組患者KPS評分比較有顯著差異(P=0.018<0.05),見表4。

表4 兩組患者KPS評分比較

2.5兩組患者化療不良反應比較 治療前后測定患者血常規,消化道反應,肝腎功能,比較兩組患者化療不良反應。血液毒性,消化道反應,肝腎功能損傷發生率兩組比較均無統計學差異(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者化療不良反應比較[n(%)]

3 討論

目前胰腺癌治療有手術、放化療、靶向、免疫及中醫藥,晚期胰腺癌患者已無手術治療機會[9-10]。立體定向放射治療是晚期胰腺癌治療手段,使放射劑量集中提高治療率,減少周圍組織放射毒性[11]。靶向治療方面,因胰腺癌多由胰腺上皮內瘤變基因突變發展而來[12],其突變基因有KRAS、EGFR、MAPK、mTOR、VEGF、BRAC1/2等[13-14],代表靶向藥物如厄洛替尼、奧拉帕利、阿帕替尼等,還有一些藥物正在臨床實驗中,且隨著基因測序常規化,靶向治療可聯合其他治療進一步提高療效。胰腺癌化療方面,吉西他濱聯合替吉奧方案被中國專家共識一致推薦,此方案相較其他聯合方案雖不能延長生存期,但毒性低[15-16]。前期我科開展化療聯合立體定向放療治療晚期胰腺癌的臨床研究,結果顯示放化療聯合能提高總有效率,但不能提高生存率,且有放射性胃腸炎風險[17]。免疫治療是當前腫瘤治療發展中最熱最快的領域,但晚期胰腺癌尚未從中獲益,可能與胰腺癌免疫抑制的“冷”腫瘤微環境相關[18],胰腺癌通常具有較低的腫瘤突變負荷(tumor mutational burden,TMB)。也有一項Ⅰb期臨床研究[19]顯示,對轉移性胰腺癌患者一線治療中使用CD40激動劑抗體,吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇并聯合PD-1單抗,其客觀反應率高達58%。因此免疫治療是未來胰腺癌治療的努力方向。

中醫藥中許多單味藥所含成分及復方組成被證實具有抗癌作用,能有效治療胰腺癌疼痛、黃疸、食欲下降等癥狀,同時降低化療不良反應,提高生活質量?，F代藥理學研究證實中藥單體如大黃素、薏苡仁油、鴉膽子素、蟾毒靈、苦參堿[20]等,復方如西黃丸、清胰化積方、大黃蟲丸[21]等,均取得一定的效果。

根據徐老治療胰腺癌的經驗,胰腺癌六經辨證屬少陽太陰合病,基本病機為少陽膽熱,太陰脾寒。邪入少陽,膽郁化熱,傷及津液;膽郁犯脾,脾陽受損,健運失司,太陰虛寒。以柴胡桂枝干姜湯為基礎方加味,療效良好。柴胡桂枝干姜湯出自張仲景《傷寒論》,現用此方在治療咳嗽變異型哮喘、腸易激綜合癥、反流性食管炎、慢性膽囊炎、肝炎肝硬化腹水等方面均有良效[22],也用于惡性腫瘤的寒熱錯雜證[23]。此方柴胡和解少陽,黃芩清心熱,牡蠣散結,天花粉生津助水谷運化;桂枝、干姜、甘草辛溫通陽,轉少陽達太陽,透熱外出,啟太陽氣交于太陰,助中樞運化,故此方能和解少陽,暢達三焦,溫脾生津。劉渡舟認為本方“主張膽熱脾寒”[24],以口苦、脈弦為病在少陽膽熱,腹滿、畏寒、便溏為病在太陰脾寒[25],臨證辨證選方,不必拘泥何病。

本研究結合晚期胰腺癌的治療療效特點及中醫臨床特征,觀察柴胡桂枝干姜湯加味聯合化療治療膽熱脾寒型晚期胰腺癌的療效。研究結果顯示,柴胡桂枝干姜湯加味聯合化療與單純化療相比,在近期療效方面可以提高晚期胰腺癌的化療療效及疾病控制率,有增效作用;在膽熱脾寒證中醫臨床證候積分方面,中藥聯合治療后證候積分明顯下降;在KPS評分方面,中藥聯合治療后可明顯減少積分下降;在化療不良反應方面,中藥聯合治療不能減少化療不良反應,但化療及中藥均未引起肝腎功能明顯改變。因此我們認為柴胡桂枝干姜湯加味可增加膽熱脾寒型晚期胰腺癌患者化療療效,改善中醫臨床癥狀,提高患者生活質量,且安全可靠。

因此在臨床觀察有效的基礎上,接下來我們將進行多中心多樣本的臨床研究及體內外實驗研究,進一步深層次驗證柴胡桂枝干姜湯加味聯合化療治療膽熱脾寒型晚期胰腺癌的臨床療效及作用機制,為中醫藥抗腫瘤治療及經方的臨床應用提供循證醫學依據,也為目前腫瘤治療領域的重要難題提供生物學內涵。