健脾益腎法為基礎對改善晚期胃癌化療患者生存作用的臨床研究*

劉瑜 張蕊 蔣喆 胡玉琴 龐宏濤 姚俊濤

(1.陜西省腫瘤醫院,陜西 西安 710061;2.西安市精神衛生中心,陜西 西安 710010)

2022年國家癌癥中心發布胃癌居惡性腫瘤的第三位[1],是我國常見的惡性腫瘤?；熓遣荒苁中g局部晚期胃癌的主要治療方式。隨著循證醫學指導下的臨床實踐數據的逐漸增多,中醫藥治療腫瘤的主要作用點在于穩定瘤體、改善癥狀、提高生活質量、延長生存期這一結論得到認可[2]。而化療不良反應及疾病本身會導致患者出現多種癥狀,因此在化療患者康復需求中,越來越多涉及到癥狀及癥狀群康復。我們隨訪2010—2014陜西省腫瘤醫院晚期胃癌化療患者,進行中醫辨證,發現患者證型表現多樣,但多兼有脾腎不足。研究認為[3-5]健脾益腎類中藥可以抑制腫瘤細胞的增殖,降低腫瘤細胞的侵襲力,誘導腫瘤細胞的凋亡,阻滯腫瘤細胞周期,干擾PI3K-AKT細胞信號通路,具有抗血管生成、抑制癌基因和誘導抗癌基因等多種作用。而化療聯合中藥在改善胃癌患者乏力、食欲減退、失眠、非腹水原因腹脹腹痛,肢體酸困等癥方面,療效更具優勢[6-7]。本研究探討健脾益腎中藥對晚期胃癌患者癥狀群生存作用的影響,為健脾固本,扶正祛邪理論提供臨床依據。

1 資料和方法

1.1一般資料 65例患者是2016年11月—2021年1月于陜西省腫瘤醫院住院的胃癌患者,均經病理確診。中醫診斷為胃癌,脾腎兩虛。所有病例經影像檢查后進行臨床分期,將所有患者采用Doll’s臨床病例隨機表法分為治療組和對照組。治療組患者32例,對照組33例。組織學類型中分化27例,低分化38例。局晚期22例,Ⅳ期43例。Ⅳ期患者中單一遠處轉移28例,多部位轉移15例(常見轉移部位:肝、肺、淋巴結、骨、腎上腺、腹膜)。兩組患者臨床分期、性別、年齡等方面無統計學意義。

表1 兩組患者一般資料

入組標準:①經陜西省腫瘤醫院倫理委員會批準,所有患者均自愿參加,簽署知情同意書。②所有患者經病理檢查確診。經免疫組化或FISH檢測為HER2陰性?；颊邿o手術適應癥或拒絕手術治療,既往未接受系統化療,允許接受過術后輔助治療患者入組。③ECOG評分0～2分患者。④所有患者無嚴重器官功能損害。白細胞≥4.0×109/L,中性粒細胞≥2.0×109/L;血紅蛋白≥90 g/L;血小板≥100×109/L;谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶≤正常上限的2.5倍(無肝轉移)或≤正常上限5倍(有肝轉移);膽紅素≤正常上限的1.5倍,血清肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率>50 mL·min-1。心電圖、電解質基本正常。⑤臨床評估其生存期6個月以上,無放療、化療禁忌癥。⑥中醫癥狀(脾腎兩虛型)[8-9]:食欲不振,氣短,乏力,伴或不伴惡心嘔吐,腰酸困,怯冷,自汗或盜汗,舌淡、苔厚或少苔,脈弱或細澀。

排除標準:①排除消化道梗阻、穿孔患者,排除腹水患者,排除合并上腔靜脈綜合征、骨轉移導致脊髓截癱患者,排除腦轉移患者。②排除孕婦、精神性疾病患者,排除腦、神經器質性疾病和甲狀腺功能亢進及功能低下者。③排除嚴重認知障礙患者。

基線評估:治療開始前1周內完成基線評估(主要包括病史采集、體格檢查、胸部CT、上腹部CT、消化道鋇透,全血細胞計數、肝腎功能)。

1.2治療方法 采用Doll’s臨床病例隨機表法,將符合納入標準的患者隨機分為兩組:對照組為單純化療組,治療組為化療+中藥組。

對照組:單純使用化療方法治療,以氟尿嘧啶為基礎的化療方案6～8周期。奧沙利鉑130 mg·m-2,靜滴,d1,卡培他濱1000 mg·m-2,口服,日2次,d1-14,每21 d重復?；驃W沙利鉑130 mg·m-2,靜滴,d1,替吉奧(體表面積<1.25 m2,每次40 mg;體表面積1.25～1.5 m2,每次50 mg;體表面積>1.5 m2,每次60 mg)口服,日2次,d1-14,每21 d重復?；驃W沙利鉑85 mg·m-2,靜滴,d1,亞葉酸鈣400 mg·m-2,靜滴d1,5-fu 400 mg·m-2,靜滴,d1,然后2400～3600 mg·m-2·d-1持續靜滴注46 h,每14 d重復。治療期間輔以止吐、對癥、支持及集落細胞刺激因子。貧血患者可予以輸血糾正貧血,骨轉移患者可予以止疼放療或雙磷酸鹽藥物治療。

治療組:在化療方案基礎上,聯合升白固本湯,每周期中藥至少口服2 w。方用:太子參30 g,白術20 g,黃芪30 g,補骨脂15 g,菟絲子12 g,枸杞12 g,雞血藤30 g,丹參30 g,鹿角膠15 g(烊化),雞內金15 g,黃連9 g,砂仁9 g(后下)。水煎服,日一劑,分2次口服,早晚各1次。每周辨證一次,在基本處方基礎上調整中藥處方,記錄服藥持續的時間。惡心嘔吐加陳皮10 g,半夏12 g,降逆和中;胃疼加木香10 g,陳皮10 g,青皮6 g,行氣止痛;胃中嘈雜,反酸加白芨15 g,烏賊骨15 g,浙貝母10 g;口苦,苔黃加公英10 g,苦寒健胃;大便干結加瓜蔞仁12 g,火麻仁12 g,潤腸通便;舌暗,脈澀加赤白芍各15 g,當歸15 g,活血化瘀;失眠較重者加用酸棗仁20 g,斂陰安神。

1.3觀察項目 主要觀察指標:①安德森癥狀評估量表(MDASI)評分[10]:依據MDASI-C進行臨床癥狀群評價,MDASI量表包含6個條目疾病癥狀群,2個條目胃腸道癥狀群,3個條目疲乏癥狀群和2個條目情緒癥狀群,每個條目記0～10分,分數越高,則表示干擾程度越重?；€治療結束后各完成一次MDASI量表評分。②相關中醫證候評分[11]:按照癥狀嚴重程度從無至重計0～6分,輕度2分,中度4分,重度6分。對主要相關癥狀,中醫癥候學的觀察(包括癥狀,舌脈的觀察),其程度用計分法表示,治療前后各記錄一次。

次要觀察指標:無進展生存時間PFS:定義為隨機化入組給藥時至開始治療后首次發現疾病進展證據或死亡的時間間隔。毒副反應:參照WHO化療藥物毒性評級標準,進行血液毒性、消化道毒性損傷評級。6個化療周期按照最嚴重程度評級?；熀蟪霈F血紅蛋白低于正常值計入發生率,初始化療前血紅蛋白90～110 g·L-1,化療后較前降低者,計入發生率,較前升高但未達到正常值者,則不計入發生率。

1.4統計學方法 統計學處理:數據用SPSS 13.0統計分析軟件進行分析。計數資料采用χ2檢驗,計量資料的組間比較用t檢驗,組內比較配對t檢驗。

2 結果

2.1安德森癥狀評估量表(MDASI)評分 治療前,兩組各項評分無統計學意義(P<0.05)。治療后,治療組疲乏、氣短、食欲下降、一般活動、走路、情緒等評分低于對照組,P<0.05。見表2。

表2 兩組安德森癥狀評估量表評分比較

2.2兩組患者治療前中醫的癥狀積分比較 經t檢驗,P>0.05。治療后,治療組神疲乏力、食少納呆、脘腹脹滿、食入難化癥狀顯著低于對照組P<0.05。見表3

表3 治療后兩組之間患者中醫癥狀積分比較

2.3PFS無進展生存期(PFS) 治療組為6.9個月,對照組為5.5個月(P>0.05)。

2.4血液學毒性 治療后,兩組血液學毒性多為Ⅰ/Ⅱ級,兩組血液學毒性發生率相當。無統計學意義(P>0.05)。血紅蛋白下降率:治療組10(31.25%),對照組19(57.58%)P<0.05。

2.5消化道毒性反應 治療后兩組消化道毒性發生率相當。見表4。

表4 治療后兩組消化道毒性反應發生率[n(%)]

3 討論

中醫認為腫瘤病機多為虛與實并存,正氣虧虛,痰瘀搏結于臟腑經絡。晚期胃癌化療患者,正虛多指脾腎不足。結合分子生物學、基礎實驗及臨床研究,多項研究對健脾補腎理論與胃癌關系作了充分探討,丁濤[12]通過建立人胃癌SGC-7901移植瘤裸小鼠模型,采用益氣健脾中藥干預胃癌鼠模型,通過對脾虛相關指標:瘤鼠體重、食量、飲水量、胃殘留率、腸推進率等的評定,證明胃癌能明確影響脾的運化功能,通過應用益氣健脾中藥治療,可以加強胃排空和小腸推進,脾功能得以改善。周宇[13]研究認為腫瘤的轉移并非單純地依靠腫瘤細胞的機械性游走,尚需依靠接受腫瘤轉移的環境,即“轉移前生境”。胃癌轉移與轉移前生境相關因子:RAS相關C3肉毒素底物,基質細胞衍生因子(SDF-1)及纖維連接蛋白(FN)密切相關。健脾補腎中藥對SDF-1和FN的表達具有干預作用,健脾補腎中藥可能通過對SDF-1和FN表達的干預作用防治胃癌轉移。祝利民等[14]在晚期胃癌患者使用FOLFOX4方案化療期間聯合健脾益腎中藥每周期14 d口服,認為健脾益腎中藥能明顯改善患者疲乏癥狀及生活質量,能提高患者化療后受到抑制的NK、CD3、CD4、CD4/CD8細胞因子,健脾益腎對化療引起的骨髓抑制如紅細胞、血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞下降有改善作用。蔡小彪[15]采用三藥化療方案(紫杉醇、奧沙利鉑、氟尿嘧啶)行胃癌術后輔助化療,認為聯合健脾益腎中藥,可降低患者血小板及白細胞減少、神經毒性、腹瀉等毒副反應發生率。

腫瘤患者癥狀雖然被臨床逐漸重視,但缺乏有效客觀癥狀評估工具,因而缺少循證醫學支持。在這一背景下,癥狀群(symptom cluster)的概念應運而生,它彌補了現代醫學在干預癥狀上的不足,主要應用在腫瘤和精神類疾病上[16]。癥狀群的概念由美國學者多德創立于2001年[17]。癥狀群的概念有以下3個特點:①是患者的主觀感受,至少由2個癥狀組成。②癥狀群內的癥狀間具有相關性和穩定性。③各癥狀群之間相互獨立[18]。研究發現癌癥患者中疲乏癥狀處于最核心的位置,發生率較高;胃口差的癥狀對患者影響作用最強;精神情緒癥狀群是核心癥狀群,對癌癥患者生活質量影響最大[19]。我們觀察到消化道腫瘤患者易出現營養不良,患者化療后往往表現以消化道為主的多種癥狀群。安德森癥狀評估量表(MDASI)是從患者感受出發,幫助臨床醫生識別并處理患者的身體和心理癥狀,是多癥狀評估量表[20-21],可彌補多種單一量表疊加評估的繁瑣。通過MDASI量表評分,可以了解患者疲乏、消化道及情緒狀態。本次研究顯示,兩組患者惡心嘔吐發生率相當,可能因為NK1受體拮抗劑等止吐藥物的應用,降低了惡心嘔吐的發生率?；熉摵现兴幉⑽醇又鼗颊邜盒膰I吐癥狀。但聯合組腹脹、食欲減退等胃腸道癥狀,疲乏、氣短、走路、活動能力下降等疲乏癥狀群,情緒癥狀評分低于化療組,有統計學意義。另一項觀察指標中醫癥狀積分比較,可以看到聯合組腹脹食少,食入難化,疲乏癥狀積分低于化療組。兩項主要觀察指標:中醫癥狀評估和MDASI生活質量量表,兩種評價方式結論一致,可以說明升白固本湯對胃癌患者消化道癥狀群、疲乏癥狀群或情緒癥狀群的改善。

本次課題選擇在化療間歇期輔助升白固本湯,其中太子參、黃芪、白術、補骨脂、菟絲子健脾益腎,枸杞、雞血藤、丹參滋陰補血,鹿角膠為血肉有情之品,具有益精填髓、強筋骨等功效[22-28],配合補骨脂、菟絲子加強益腎補骨生髓之力。補氣溫熱之品可能傷陰,故加用枸杞、丹參、雞血藤補肝腎之陰,祛瘀生新,防止補氣藥物傷陰及防止鹿角膠滋膩,并以黃連制佐鹿角膠溫熱之性。雞內金[29-32]具有增強小腸推進運動,改善便秘的作用,于本方中發揮健脾和胃助消化之力。全方健脾補腎,通過益氣補血之法,有效減少化療毒性及疲乏癥狀,雖然在血液學毒性兩組對比無統計學意義。但聯合組血紅蛋白下降率低于化療組。對于不能手術的胃癌患者,兩組患者PFS值無統計學意義,但聯合組有延長趨勢。

健脾益腎中藥輔助晚期胃癌患者化療,側重固本培元,強調扶正祛邪兼顧,可以明顯改善晚期胃癌患者腹脹食少、食欲下降胃腸道癥狀和疲乏癥狀,對情緒癥狀有一定改善[33-36]。中藥早期介入化療,可以提高患者生存質量,并且對PFS有延長趨勢。