孕早期基于多因素回歸分析構建妊娠期糖尿病預測模型及驗證

匡夢華，盧 聰，匡夢嬌（.上海市第一人民醫院婦產科，上海 0600；.同濟大學附屬東方醫院檢驗科，上海 003）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期首次發現的不同程度糖代謝異常，是妊娠期最常見的疾病之一[1]。流行病學調查研究表明，我國GDM 發病率約為10%，且呈逐年升高的趨勢[2]。GDM 顯著增加孕產婦-胎兒-新生兒并發癥風險，包括子癇前期、羊水過多、巨大兒和新生兒低血糖等[3]。目前GDM 的診斷主要依靠孕中期（孕24～28 周）75g 葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），然而相關研究表明孕早期母體內的高血糖水平已經對胎兒產生不良影響[4]。因此孕早期篩查預測GDM，并針對高危人群予以干預和管理，對改善妊娠結局具有重要意義。目前研究認為高齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂等指標可能與GDM 發生有關，但以上指標均有自身的優勢和局限性，且單一指標很難兼顧敏感度和特異度[5-6]。因此，本研究于孕早期（12～13+6周）基于多因素回歸分析構建了GDM 的預測模型，為GDM 早期干預提供理論支持。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2020年1～12月在上海市第一人民醫院定期產檢并分娩的單胎孕婦433 例，根據孕24～28 周75 g 葡萄糖耐量試驗結果分為GDM組（n=188）與非GDM 組（n=245）。GDM 組年齡為24～41（31.17±3.65）歲，孕次1～5（2.19±1.39）次，產次0～3（0.53±0.63）次。非GDM 組年齡為26～42（30.59±3.83）歲，孕次1～4（2.16±1.30）次，產次0～3（0.53±0.62）次。兩組孕婦基線資料比較，差異無統計學意義（t=-0.083～1.412，均P＞0.05），具有可比性。選取2021年1～6月于上海市第一人民醫院產科產檢的95 例孕婦作為驗證組，年齡24～45 歲，孕次1～5 次，產次1～3 次。研究對象均符合以下條件，即納入標準：①初診建卡時間在12～13+6周；②符合GDM 診斷標準[7]：妊娠 24～28 周75g OGTT，如達到或超過下列至少 1 項指標即診斷為 GDM：空腹血糖 5.1 mmol/L，1 h 血糖 10.0 mmol/L 和 2 h 血糖 8.5 mmol/L；③單胎妊娠；④年齡＞18 歲；⑤依從性好。排除標準：①并發孕前糖尿病、甲亢、甲減等內分泌疾??；②并發慢性高血壓、高血脂、肝腎功能異常等疾??；③并發惡性腫瘤者。本研究經倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 儀器與試劑 HITACHI 7600 全自動生化分析儀（日本日立公司），試劑和校準品（寧波美康生物公司產品），TOSOH HLC-723G8 型全自動糖化血紅蛋白分析儀及配套試劑（日本TOSOH 股份有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 觀察指標：通過醫院信息系統收集研究對象的年齡、孕產史、既往史、身高和孕前體重等臨床資料，并計算孕前身體質量指數（body mass index，BMI），BMI=體重/身高2（kg/m2）。

1.3.2 檢測方法：采集研究對象空腹靜脈血4～5ml，3 500r/min 離心10min，分離上層血清。采用HITACHI 7600 全自動生化分析儀測定空腹血糖（fasting blood glucose，FBG），高密度脂蛋白-膽固醇（highdensity lipoprotein-cholesterol，HDL-C）， 總膽固醇（total cholesterol，TC），γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，γ-GGT），低密度脂蛋白-膽固醇（lowdensity lipoprotein-cholesterol，LDL-C），脂蛋白a（lipoprotein a，LPa），載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1），載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB），前清蛋白（prealbumin，PA），載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）和三酰甘油（triacylglycerol，TG）等指標，并計算LDL/HDL，TG/HDL 和TC/HDL。 采用離子交換高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobinAlc，HbAlc）。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。將單因素分析中差異有統計學意義的因素納入多因素回歸模型，采用Logistic 回歸分析GDM 發病的影響因素。根據多因素分析結果，構建GDM 預測模型，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）對GDM 預測模型的效能進行檢驗。

2 結果

2.1 GDM 組與非GDM 組孕早期臨床資料比較見表1。兩組孕婦的年齡、孕次、產次差異均無統計學意義（均P＞0.05）。GDM 組BMI，γ-GGT，TG，HbAlc，FBG，LDL/HDL，TG/HDL，TC/HDL 水平均高于非GDM 組，而HDL-C 水平低于非GDM 組孕婦，差異具有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 GDM 組和非GDM 組臨床資料比較（±s）

表1 GDM 組和非GDM 組臨床資料比較（±s）

項 目GDM 組（n=188）非GDM 組（n=245）t 值P 值年齡（歲）31.17±3.6530.59±3.831.4120.160孕次（次）2.19±1.392.16±1.300.2320.817產次（次）0.53±0.630.53±0.62-0.083 0.935 HDL-C（mmol/L） 1.69±0.391.77±0.41-2.187 0.030 TC（mmol/L）4.81±0.904.66±0.771.9000.058 γ-GGT（U/L） 16.61±10.6214.00±8.352.8180.005 LDL（mmol/L）2.49±0.732.38±0.641.5750.115 LPa（nmol/L） 224.47±241.91 220.33±288.85 0.1560.876 ApoA1（g/L）1.83±0.291.84±0.29-0.360 0.717 ApoB（g/L）0.82±0.210.79±0.191.5200.130 PA（mg/L）247.72±31.40 244.25±30.79 1.1440.256 ApoE（g/L）24.35±12.48 23.99±12.370.2780.774 TG（mmol/L）1.90±0.581.57±0.555.874 ＜0.001 HbAlc（%）5.25±0.475.07±0.344.582 ＜0.001 FBG（mmol/L）4.68±0.474.36±0.367.701 ＜0.001 LDL/HDL1.53±0.491.41±0.502.4580.015 TG/HDL2.93±0.592.71±0.583.8150.014 TC/HDL1.19±0.490.95±0.455.310 ＜0.001孕前BMI（kg/m2） 23.41±11.1721.18±2.882.6130.003

2.2 GDM 多因素Logistic 回歸分析結果 見表2。根據單因素分析結果，將可能影響GDM 的因素（P＜0.05）納入多因素Logistic 回歸分析，因變量賦值非GDM=0，GDM=1，自變量BMI，γ-GGT，TG，HbAlc，FBG，LDL/HDL，TG/HDL，TC/HDL 和HDL-C 以實際值納入。多因素Logistic 回歸分析結果顯示：孕前BMI，TG，HbAlc，FBG和TC/HDL 水平升高是GDM 發生的獨立危險因素（Waldχ2=4.480～35.549，均P＜0.05）。

表2 GDM 多因素Logistic 回歸分析

2.3 預測模型的構建及其對GDM 的診斷價值 見表3。根據篩選出的危險因素構建GDM的預測模型，P為模型預測概率，取值0～1。建立的預測模型如下：Logit(P)=-20.562+0.085（BMI）+1.921（FBG）+1.57（HbAlc）+2.248（TG）-2.302（TC/HDL）。該模型預測GDM 的AUC 為0.800（95%CI=0.757～0.842），最佳截斷值為0.352，敏感度和特異度分別為80.00%，66.00%。

表3 預測模型對GDM 的診斷價值

2.4 預測模型驗證 根據納入標準和排除標準，選取2021年1～6月在上海市第一人民醫院產檢的95 例孕婦，將結果納入預測模型，預測可能發生GDM 的孕婦有71 例，發生概率低的孕婦24 例，實際根據24～28 周75g OGTT 結果有84 例孕婦發生GDM， 11 例患者未發生，本預測模型敏感度、特異度，準確度分別為84.50%，91.00%，85.30%。

3 討論

妊娠期糖尿?。℅DM）是一種妊娠常見疾病，多發于妊娠中期或晚期，發病率較高，且呈現出逐年增加趨勢。研究發現GDM 可增加妊娠不良結局發生的風險[8-9]。雖然大多數GDM 孕婦產后血糖可恢復到正常水平，但部分孕婦胰島β 細胞可能受到不同程度的損傷，未來發生2 型糖尿病的風險明顯上升[10]。目前GDM 的篩查診斷主要依賴于孕中期OGTT 檢測，這不利于高?；颊叩脑缙诟深A，如果能在孕早期篩查預測GDM，并針對高危人群予以干預和管理，或許可以一定程度降低GDM 的發病率，對改善妊娠結局具有重要意義。

BMI 是衡量人體肥胖程度的重要標準，孕前BMI 過高可增加GDM 孕婦胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂[11]。LI 等[12]研究發現GDM 組的孕前BMI 高于正常孕婦組，每增加1kg/m2的BMI，發生GDM的風險將增加0.28 倍。WANG 等[13]指出妊娠早期較高的BMI 與脂質代謝改變相關，脂質代謝改變可能導致GDM 發生風險增加。綜上所述，BMI 對GDM的發生以及孕期脂質代謝水平具有指導價值。本研究同樣發現GDM 組的孕前BMI 明顯高于非GDM 組。

FBG 作為孕早期血糖水平篩查指標，對早期預測GDM 具有一定意義。許航等[14]發現孕早期FBG 是預測GDM 發生的重要指標，孕早期高FBG會增加GDM 發生的風險。目前國內外對于孕早期FBG 篩查GDM 高危人群的界值，各研究尚無一致的結論。韓文莉等[15]認為對于無GDM 高危因素的孕婦，當孕早期FBG ≥5.6mmol/L 時，發生GDM的風險顯著增加，而對于并發GDM 高危因素的孕婦，孕早期FBG ≥5.1mmol/L 時應警惕GDM的發生，但不能作為診斷標準。本研究同樣證實GDM 組FBG 水平高于非GDM 組，統計分析后發現FBG 是預測GDM 的獨立危險因素，其AUC 為0.701，因此對于FBG 較高的孕婦應當納入高危人群進行管理。

HbAlc 是血糖與血紅蛋白相互結合形成的物質，與血糖水平呈正相關，能夠反映人體2～3 個月平均血糖水平。HbAlc 是目前GDM 患者血糖監控應用最廣泛的指標，樊娜娜等[16]研究發現GDM組孕婦的HbAlc 水平高于非GDM 組，這與本研究一致。部分研究表明HbAlc 在GDM 診斷及評估不良妊娠結局方面具有較高的敏感度和特異度[17]。然而HbAlc 能否單獨作為GDM 的預測指標尚存在爭論。朱倩等[18]研究發現HbAlc 在診斷GDM時AUC 為0.610，敏感度為40.00%，特異度為83.60%，容易發生漏診的情況，本研究發現HbAlc的AUC 為0.626，敏感度為65.00%，特異度為62.10%， 所以孕早期單獨以HbAlc 作為篩查指標并不理想。同時RAYIS 等[19]指出，貧血時體內紅細胞壽命縮短，數量減少，導致糖基化的時間減少，進而導致HbA1c 生成減少，因此孕婦的高貧血率使HbA1c 在預測GDM 的診斷價值較低。

GDM 孕婦普遍存在嚴重的胰島素抵抗，脂代謝異常是胰島素抵抗的主要原因之一，其中高水平的TG 可能增加胰島素抵抗風險[20]。一項薈萃分析顯示，GDM 孕婦在整個懷孕期間TG 都處于高水平，孕早期母體TG 水平升高促進GDM 的發生[21]。眾所周知，HDL-C 是“好”脂蛋白，提高HDL 水平可降低妊娠不良事件的風險。ZHANG 等[22]研究發現GDM 孕婦的TG 和LDL/HDL 水平高于對照組，本研究發現GDM 組較非GDM 組TG，LDL/HDL，TG/HDL 和TC/HDL 水平增高，HDL-C 水平降低，而TC 及LDL-C 沒有差異，也與之前研究結果一致。

本研究通過統計學分析篩選出孕前BMI，FBG，HbAlc，TG 和TC/HDL 作為獨立危險因素，構建多因素預測模型:Logit(P)=-20.562+0.085（BMI）+1.921（FBG）+1.57（HbAlc）+2.248（TG）-2.302（TC/HDL），此模型的AUC 為0.800，均高于各變量的單獨預測效能，表明構建的預測模型具有更高的預測價值。預測模型是否能在臨床廣泛應用，需要具備以下條件[23]：①計算簡便，便于臨床實際工作中應用；②納入指標少，減少因為臨床指標不足而導致的錯誤評估；③具有高敏感度和特異度，減少誤診和漏診。經過95 例孕婦對預測模型驗證發現，模型的敏感度、特異度和準確度分別為84.50%， 91.00%和85.30%，實際預測效果滿意。此類方法簡單、操作方便、無創，臨床醫師可根據妊娠12～13+6周的指標評估發生GDM的風險，篩選出高?；颊?，進行早期干預和管理，對于改善母嬰妊娠結局具有深遠意義。但本研究存在一定的局限性，為單中心研究，樣本量較少可能影響研究結果。

綜上所述，本研究通過篩選孕早期（12～13+6周）GDM 發生的獨立危險因素，基于多因素回歸分析構建預測GDM 的模型，并證實該模型具有較高的預測價值，可進一步進行大樣本、多中心的研究，值得臨床推廣。