糖尿病性冠心病濕熱證診斷標準的量化診斷研究*

王海謙 ,黃思瑞,黃曉強 5 ,樸勝華 ,榮向路,王 超,郭 姣△

(1.廣東藥科大學中醫藥研究院,廣州 510006;2.廣東省代謝病中西醫結合研究中心,廣州 510006;3.糖脂代謝病教育部重點實驗室,廣州 510006;4. 廣東省代謝性疾病中醫藥防治重點實驗室, 廣州 510006;5.廣州中醫藥大學,廣州 510006)

糖尿病是由胰島素分泌功能缺陷或胰島素作用缺陷所引起的,以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病,而長期高血糖會引起心臟、血管損害與病變,進而導致或并發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。糖尿病性冠心病是糖尿病患者動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要疾病之一,指糖尿病并發或合并冠心病,其發病率較非糖尿病冠心病患者高2～4倍[1-4]。美國國家膽固醇教育計劃報告和歐洲的指南認為糖尿病是冠心病的等危癥,因而將其歸為最高風險組[5-6],糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因[7]。古代醫家已經對糖尿病和心臟病密切關聯有一定認識,《金匱要略》中有言“消渴,氣上沖心,心中疼熱”,《諸病源候論》亦描述“消渴重,心中疼”,提示消渴病遷延日久,終會累及心臟受病而不治?，F代證候特征及病機演變規律的相關研究發現[8-9],除傳統的氣虛、陰虛、痰濁、血瘀外,濕、熱證素在糖尿病性冠心病的病機轉化、演變甚至預后的發展過程中具有重要作用,但尚未引起足夠重視。構建證候診斷標準模型是臨床試驗的基礎性工作和中醫證候研究的熱點之一,建立明確的濕熱證診斷有助于辨證施治和療效評價,然而目前臨床中尚缺乏統一的糖尿病性冠心病濕熱證的診斷標準[8,10],這給相關領域的臨床及科研工作帶來一定的阻礙,因此,開展糖尿病性冠心病濕熱證診斷標準的研究,為臨床及科研工作提供科學、合理、實用的辨證依據具有重要意義。本課題組通過文獻研究、德爾菲法專家問卷調查和多中心的橫斷面調查方法,制定了糖尿病性冠心病濕熱證的臨床診斷標準,該標準已通過中華中醫藥學會團體標準發布(標準號:T/CACM 1396-2022),以期為指導本病的臨床實踐以及證候研究提供依據。

1 研究方法

1.1 建立證候條目池

以“糖尿病”“2型糖尿病”“T2DM”“冠心病”“濕熱證”“證候”“診斷標準”為檢索詞,分別檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普(VIP)數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed),獲取糖尿病性冠心病濕熱證相關的文獻,同時檢索讀秀、超星、當當網(http://book.dangdang.com)、亞馬遜(www.amazon.cn)和京東(book.jd.com),補充以圖書形式出版的國家、行業標準和醫案專著。檢索時間為各數據庫建庫至2020年10月10日,排除重復發表文獻、動物實驗、碩博士論文,并對納入文獻中的證候要素信息進行全面提取和分析,篩選出本病濕熱證相關的癥狀指標。

根據文獻分析結果,由本團隊核心工作組專家多次交流討論,依據現有的國內國外標準和行業術語規范,將“一形多義”的癥狀條目的證候術語名詞進行拆分,對“一義多形”的癥狀條目進行歸并,使納入診斷標準的條目概念表達清晰且釋義合理,參考的標準有:《WHO西太平洋地區傳統醫學名詞術語國際標準》《中醫藥學名詞》《中醫癥狀鑒別診斷學》。在此基礎上,統計規范后的癥狀體征頻數頻率,建立本標準的診斷條目池。

1.2 德爾菲法專家問卷調查

德爾菲法專家的選擇需考慮專家的資歷、地域、性別、學歷等[11]。本課題組在國內優先遴選從事中醫藥相關專業10年以上,具有副高級(含)以上職稱,研究方向為糖脂代謝病、心血管疾病相關的臨床醫師或教授,同時包括臨床流行病學和統計學等方法學專家。專家根據臨床經驗和辨證依據作答,以提高對本標準研究的指導性。

依據條目池結果制作德爾菲專家調查問卷,將頻率≥20%的條目作為推薦條目,低于此頻數作為備選條目。德爾菲問卷的條目設計按照Likert scale量表法賦值[12],將各指標按照非常不重要、比較不重要、一般重要、比較重要、非常重要,依次賦分1、2、3、4、5。問卷通過郵件的形式發送給各位專家,統計所有回收問卷并進行人工審核,剔除答復嚴重不完整的問卷,最終保留的有效問卷的數據進行雙人錄入。記錄均數,標準差(σ),變異系數(CV),計算專家積極系數,專家協調系數W和專家權威程度Cr=(熟悉程度Cs+判斷依據Ca)/2[13],并由質控人員復核。

1.3 多中心的橫斷面調查

本研究在廣東、福建、湖北、安徽、北京、陜西多家醫療科研單位展開多中心的橫斷面臨床調查。以糖尿病診斷標準和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準為基礎,患者應同時符合糖尿病及冠心病的診斷標準,并且在冠心病發生前有糖尿病病史的即可診斷為糖尿病性冠心病。糖尿病診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]:(1)出現煩渴多飲、多尿、多食、無明顯原因的體質量下降等典型糖尿病癥狀,加上隨機血糖≥11.1 mmol/L,或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L,或加上口服糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L,或加上糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6.5 mmol/L;(2)無典型糖尿病癥狀患者,需非同日兩次血糖測試達到以上標準。冠心病診斷標準參照《缺血性心臟病的命名及標準》[14]:既往有心梗病史,或心電圖檢查顯示病理性Q波,或有心電圖負荷試驗及放射性核素檢查支持,或冠狀動脈造影(或 CT 血管造影)證實至少有一支冠脈血管狹窄≥50%。

本調查由具有執業資格的臨床醫師對糖尿病性冠心病患者進行臨床診斷和濕熱證診斷,并根據患者實際情況對癥狀指標進行0、1、2、3的評分,癥狀越重,評分越高。根據相關文獻和專家組意見,并結合臨床流行病學診斷性試驗樣本量計算方法[15-17]。

公式:

設置被評價的診斷試驗的靈敏度和特異度為80.0%,容許誤差δ為0.08,檢驗水準α為0.05(Zα/2=1.96),由此估算出糖尿病性冠心病濕熱證組樣本量為96例,糖尿病性冠心病非濕熱證組樣本量為96例,即本次試驗樣本量至少為192例。

2 研究結果

2.1 條目池構建結果

最終納入各類文獻24篇,其中包括期刊論文7篇,標準指南6篇,醫案專著8篇,教材3篇,共計整理出37個條文。通過對文獻全面提取和分析,參照國內外標準和行業術語規范進行拆分和歸并,對標準化后的條目進行頻次統計后,共納入癥狀條目65條,包含52個癥狀體征、7個舌象、6個脈象,見表1。

表1 糖尿病性冠心病濕熱證條目統計結果

2.2 德爾菲法問卷調查結果

第一輪發放30份問卷,收回23份,專家積極系數為76.67%。本輪咨詢的23名專家,包括男16名,女7名,來自北京、廣州等國內9個地區;年齡36～60歲;工作年限10～38年;正高級職稱20名,副高級職稱3名;皆具備中醫相關專業碩士及以上學歷。專家權威系數Cr=1.167,專家協調系數W=0.367,卡方值為151.024,P<0.01,專家的權威程度和專家對條目的重要性評價一致性較高,調查結果見表2。本輪排除均數<3且變異系數>0.35的條目,刪除了口干渴、腹滿、失眠/不寐、疲乏、大便艱難、小便不利、頭暈。同時,結合本團隊工作組專家意見,保留了身重和心悸,并增加備選條目中的身熱不揚、口黏膩、舌苔厚、肥胖、口臭、頭重、面垢和目眵多,并對舌、脈象指標進行合并處理:將舌苔黃和舌苔膩合并為舌苔黃膩,脈數和脈滑合并為脈滑或脈滑數?；谝陨线^程,本輪共篩選出診斷條目18個,并在此基礎上形成第二輪專家咨詢問卷。

表2 糖尿病性冠心病濕熱證診斷條目第一輪專家調查結果

第二輪發放82份問卷,收回48份,專家積極系數為58.54%。咨詢的48名專家,包括男29名,女19名,來自國內多個省,自治區和直轄市;年齡 40～71 歲;工作年限12～46 年;正高級職稱42名,副高級職稱6名。專家權威系數Cr=0.914,專家協調系數 W=0.290,卡方值為236.929,P<0.01,本輪調查顯示專家對條目的重要性評價中等,而權威程度依然較高,調查結果見表3。本輪調查與第一輪相比增選專家人數較多,對專家協調系數的提升具有一定影響。然而,在上一輪剔除了均數偏低的條目后,篩選后的條目均數明顯升高,且變異系數整體下降,說明專家對條目評價的協調程度有所提升,對條目認同度的判定基本形成共識,故不再進行下一輪專家問卷調查。根據統計結果和專家意見一致認為,第一輪德爾菲法增加的“身熱不揚”條目,主要為外感濕熱證的表現,在濕熱內傷疾病中并不適用,故排除。

表3 糖尿病性冠心病濕熱證診斷條目第二輪專家調查結果

經過2輪德爾菲法專家調查,最終篩選并確定了17個核心條目:身重、小便黃赤、大便黏膩不爽、口苦、頭重、口黏膩、口臭、胸悶、心煩、心悸、肥胖、面垢、目眵多、舌苔黃膩、舌質紅、舌苔厚、脈滑或脈滑數。在兩輪德爾菲問卷調查結果的基礎上,本工作組按照條目均數≥4,均數在3.5～4之間和均數<3.5的分段,分別賦3分、2分、1分的權重。同時結合專家臨床經驗以及對條目的重要性評價調整部分指標的權重賦值,將“身重”上調為3分,“頭重”上調為2分;“肥胖”降為1分,“舌苔厚”降為2分,由此確定糖尿病性冠心病濕熱證診斷條目的權重,結果見表4。

表4 糖尿病性冠心病濕熱證診斷標準條目賦值

2.3 多中心的橫斷面調查結果

本試驗最終納入臨床中糖尿病性冠心病患者376例,其中男性205例,女性171例;年齡分布情況:29～40歲9例,41～60歲105例,61～80歲229例,80歲以上33例;臨床診斷為糖尿病性冠心病濕熱證的患者共209例,非糖尿病性冠心病濕熱證的患者共167例,糖尿病病程在1～50年;濕熱證診斷評分最高分為43分,最低分為1分。內部一致性結果顯示:克朗巴赫系數(Cronbach's alpha)為0.885,當Cronbach's alpha在0.8～0.9區間時表明信度非常好,說明本次診斷標準評分一致性較高。

利用診斷試驗數據,以敏感度為縱坐標,1-特異度為橫坐標,構建 ROC曲線,曲線下面積(Area Under Curve,AUC)為0.943,95%置信區間(CI)為0.920-0.965,P<0.01,差異有統計學意義,表明該模型的準確性好,預測診斷價值高,分類效果顯著[16],結果見表5、圖1。根據生成的ROC曲線坐標計算診斷界值的靈敏度、特異度和約登指數,可知其最佳界值出現在敏感度為0.809,特異度為0.958(1-特異度為0.042)時,即在該點時,是約登指數最大值,見表6,此時與其相對應的臨界值為16.5分,因此推斷診斷標準合適的診斷閾值在16分左右。

圖1 糖尿病性冠心病濕熱證受試者工作特征曲線圖

表5 糖尿病性冠心病濕熱證受試者工作特征曲線下面積

表6 濕熱證診斷標準在不同診斷界點的敏感度、特異度及約登指數

3 討論

濕熱證作為常見的臨床證型之一,具有涉及疾病譜廣,患病人群多和多學科交叉的特點,在糖尿病性冠心病中期的證候病機演變過程中具有核心樞紐作用。證候的橫斷面調查顯示,濕熱證在糖尿病性冠心病中占30.1%[18],既往研究也表明,濕熱證與多種重大、慢性疾病有著密切聯系和共同證候[19],這些臨床病證的共同機制[20]可能和糖脂代謝、炎癥反應等因素相關。糖尿病性冠心病的常見證型有氣陰兩虛證、血瘀證、痰濁痹阻證、氣陰兩虛夾痰瘀證、氣虛證、陰虛證和濕熱內蘊證[21],具有以氣虛、陰虛為本,痰、濕、瘀、熱為標的證候特點。在糖尿病性冠心病中期,氣虛、陰虛、血瘀等均可轉化為濕熱蘊結證,而到冠心病合并糖尿病慢性并發癥時期,濕熱蘊結演變為陽虛血瘀的轉變率最高[22-23]。濕熱證應是糖尿病性冠心病辨證與治療的重點證型之一,然而,現階段尚無相應的糖尿病性冠心病濕熱證診斷標準參考,相關臨床研究較少,證候標準化、規范化研究工作也尚不成熟,因此進行糖尿病性冠心病的濕熱證診斷研究尤為重要。

中醫癥狀作為中醫臨床研究體系的最基本單元,是中醫診斷疾病和辨證論治過程中的重要依據,中醫證候術語的標準化與規范化,對中醫藥標準的制定與傳播具有積極意義[24],在中醫證候診斷標準的建立過程中應受到足夠重視。證候診斷標準的癥狀條目應具備內涵表達準確,操作適用性強的特點。本研究在術語規范過程進行以下操作:對文獻中存在的具有“一形多義”特點的條目進行拆分,如“胸脘痞悶”拆分為“腹滿”“胸悶”“頭暈沉重”拆分為“頭暈”“頭重”;對具備“一義多形”特點的癥狀條目進行歸并處理,如將“咽干”“口燥”歸并為“口干”,“小便色黃”“溲赤”歸并為“小便黃赤”,在保證條目內涵表達準確的前提下,實現對條目的簡化處理。另外,由于臨床中的舌脈象常多種類型并見,本課題組將舌脈癥狀進行單一化處理,以方便在專家在問卷調查過程中選擇代表性的舌脈象特征,進而在診斷標準中整合表述。

證候診斷條目的篩選是診斷標準研究的前期工作,也是診斷標準形成的重要基礎。診斷條目的篩選應滿足客觀化、實用性強的科學研究需求。德爾菲法在中醫量表的研究和專家共識形成過程中具有廣泛的應用[25],由于中醫證候具有動態性、復雜性、普遍性等特點[26],其診斷的“金標準”尚且缺乏,專家的經驗辨證與判斷依然是篩選診斷條目和檢驗證候診斷標準時較為可靠的評價模式[27]。本研究在專家的遴選方面遵循廣泛性、權威性和代表性原則基礎上,兩輪調查結果顯示專家權威系數達到1.167、0.914,協調系數為0.367、0.290,條目評價的均數較高,變異系數較低,具有良好的專家權威性和一致性。德爾菲法亦是一種定性與定量相結合的判斷預測方法,可通過對定性指標進行量化并賦予權重從而建立診斷標準[28],本研究在均數分段的基礎上結合專家臨床經驗的評價劃分不同指標的權重,有利于保證條目篩選的真實性與可靠性。

確定診斷閾值是開展濕熱證證候診斷標準的客觀化和定量化研究的必由之路,亦是中醫證候研究發展的重要一環。ROC曲線是中醫證候診斷標準量化研究中,確定診斷閾值重要的分析方法[29],適用于二分類判別效果的分析與評價,反映了特定條件下不同判斷標準取得的不同結果。不同于以主、次證劃分診斷條目的方式,本研究在德爾菲法獲得癥狀條目賦權的基礎上,開展診斷性試驗,確定診斷閾值,使癥狀描述由定性轉為定量,更有利于臨床操作的客觀量化,克服依據患者主觀描述和醫生四診經驗辨證的主觀化問題。此外,多中心的臨床調查,可以獲得較為豐富的樣本量且納入較廣范圍的研究對象,保障了本標準具有良好的廣泛性與代表性。然而,本研究適用于對糖尿病性冠心病的濕熱證定性判斷,尚未對其濕熱證程度進行劃分,因此需要繼續開展糖尿病性冠心病濕熱證的臨床實踐與評價工作,進一步完善診斷分級工作,同時進行科學驗證,以評價其檢驗效能。

綜上所述,本標準基于廣泛的文獻研究篩選相關證候要素,使用德爾菲法確立證候診斷條目與權重,開展診斷試驗確定證候診斷閾值,屬于比較系統的證候診斷標準量化研究模式[30]。本研究探索建立了首個量化的糖尿病性冠心病濕熱證的單證標準,其研究方法可以為本病的證候判斷提供指導,也可為相關診斷標準的研制提供參考借鑒。