貝利尤單抗治療狼瘡性腎炎的療效及其相關因素分析:一項真實世界隊列研究

徐水明, 李政桐, 楊清媛, 劉堯秀, 曾國興, 毋靜△

1南方醫科大學珠江醫院風濕免疫科(廣東廣州 510280); 2廣東省人民醫院贛州醫院(贛州市立醫院)風濕免疫科(江西贛州 341000)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種復雜的自身免疫性疾病,狼瘡性腎炎(lupus nephritis, LN)是SLE累及腎臟所引起最常見的腎損傷原因,其發病率高,致死率高,是不可忽視的嚴重臨床危險因素[1]。約50%的SLE患者會繼發LN,LN通常會在SLE病程早期出現,并發LN的SLE患者發病年齡較沒有并發LN的SLE患者會更小[2]。LN治療的最終目標是長期保留腎功能、預防疾病發作、避免與治療相關的危害以及提高生活質量和生存率[3]。根據2012年EULAR/ERA-EDTA針對狼瘡腎患者發布管理指南,推薦對LN患者進行6個月的誘導治療,隨后進行維持治療,同時推薦將LN的完全緩解和部分緩解作為治療目標的評估指標[4]。但目前關于如何判斷LN的緩解率仍存在爭議,不同的標準導致不同的結論[5]。一項多國多中心的研究表明,在不同的種族和民族中LN患者的腎臟反應率有著明顯大的差異[6]。有來自香港的研究發現經過霉酚酸酯和他克莫司的誘導治療后約59%和62%的患者達到了完全緩解[7]。自日本的研究表明誘導治療6個月后腎臟完全緩解率約50%,3年后約80%[8-9]。而在韓國的研究中則發現緩解率在6個月時和12個月時高達76.8%和77.7%[10]。這些研究表明LN患者的腎臟反應率差異不僅僅存在于種族之間,在亞洲人群中,該差異也十分明顯。目前中國大陸地區針對LN患者的腎臟緩解情況的資料和調查仍十分缺乏,亟待補充?，F今臨床中,LN患者在誘導治療期間通常予以使用免疫抑制劑,在維持治療階段使用低劑量糖皮質激素和(或)生物制劑,但對于治療不敏感、病情反復的患者,《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》推薦考慮使用生物制劑進行治療[11]。貝利尤單抗(belimumab)是針對B淋巴細胞刺激因子(BLys)的抑制劑,是安全有效的人源化單克隆抗體[12],目前有研究表明在LN的治療上,患者接受貝利尤單抗治療的有效應答率顯著[5]。本研究通過收集LN患者臨床表現并進行長期隨訪,分析患者的緩解情況與貝利尤單抗的關系、探討緩解的相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為多中心回顧性隊列研究。收集2020年1月至2022年3月南方醫科大學珠江醫院風濕免疫科和廣東省人民醫院贛州醫院(贛州市立醫院)風濕免疫科收治的57例患者資料?；颊呒{入標準:符合美國風濕病學會1997年修訂的SLE診斷標準,同時符合2012年ACR LN標準[13]。LN定義為具有臨床表現及實驗室表現的紅斑狼瘡患者。LN活動性評估依照2002年SLEDAI-2K標準進行。排除18歲以下、妊娠期女性、患有惡性腫瘤(或)正在接受化學治療者及臨床資料不完整者。本研究為回顧性研究,且患者信息在研究中為匿名信息,經南方醫科大學珠江醫院醫學倫理委員會審查通過(2021-KY-062-01)。57例患者分為激素+免疫制劑組39例及激素+免疫制劑+生物制劑組18例。

1.2 基礎資料采集 采集患者的人口學資料(籍貫、性別、年齡等)及臨床資料(現病史、既往史、實驗室檢查等)。

1.3 治療方法 激素+免疫制劑組使用標準治療方案,激素為醋酸潑尼松片或等量的甲潑尼龍,晨起口服或靜脈注射,根據患者SLEDAI評分,輕度患者<0.5 mg/(kg·d),中度活動患者0.5～<1 mg/(kg·d),重度活動患者1～2 mg/(kg·d)或500～1 000 mg/d沖擊治療;免疫抑制劑為嗎替麥考酚酯,口服給藥,輕中度患者0.5～1.0 g/d,重度患者1.0～2.0 g/d。激素+免疫制劑+生物制劑組患者在標準治療方案基礎上加用注射用貝利尤單抗10 mg/kg,靜脈注射,前3次每2周給藥1次,隨后每4周給藥1次,治療6個月。治療過程中根據患者病情變化進行藥物劑量調整,并檢測患者相關指標。

1.4 隨訪 對患者進行規律長期的隨訪,從患者入院算起,在3、6、12個月時對患者進行隨訪,形式包括電話隨訪、問卷隨訪、門診系統以及住院系統查詢復查資料等。每次隨訪信息覆蓋患者疾病特征、實驗室檢查結果等信息。主要隨訪終點為完全緩解和部分緩解。隨訪截止日期2022年1月7日。

1.5 相關定義 完全緩解和部分緩解的定義參考歐洲抗風濕病聯盟和歐洲腎臟協會-歐洲透析和移植協會 (EULAR/ERA-EDTA) 的建議[4]。完全緩解:肌酐比值(UPCR)<50 mg/mmol,即24 h尿蛋白含量≤0.5 g/24 h,同時,估算腎小球濾過率(eGFR)正?；蚪咏?正常值的10%以內);部分緩解:蛋白尿減少至少50%,達到腎病亞水平,同時有正?；蚪咏５膃GFR。

1.6 統計學方法 對于符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,不符合正態分布的計量資料以中位數(下四分位數、上四分位數)[M(P25,P75)]表示,組間用獨立樣本t檢驗及Kruskal-WallisH來比較。分類變量以例(%)表示,用2檢驗?；颊咄耆徑馇闆r和部分緩解情況用Kaplan-Meier生存曲線體現,使用激素+免疫抑制劑和使用激素+免疫抑制劑+貝利尤單抗的組間緩解率的比較采用Log-rank(Mantel-Cox)來檢驗。使用多因素logistic回歸方程分析評估檢驗額外使用生物制劑對LN患者緩解率的影響。采用SPSS 27.0統計軟件進行統計學分析和繪圖。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共有57例患者符合納入標準,其中男4例,女53例?；颊吣挲g22～30歲,中位年齡25.5歲。SLEDAI評分13.21±5.49。肌酐53～96.85 μmol/L,中位數64.5 μmol/L;尿蛋白陰性5例(8.77%),+++占比最多有21例(36.85%);尿隱血陰性22例(38.6%),+++占比21.05%有12例。C4降低37例(64.91%),C3降低41例(71.93%)。見表1。

2.2 兩組在治療前及治療后的特征 治療前激素+免疫抑制劑組和激素+免疫抑制劑+生物制劑組在性別、年齡等混雜因素上的差異無統計學意義(均P>0.05),但在肌酐、C3降低比例、C4降低比例、IgG、尿隱血差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,兩組患者C3降低比例、C4降低比例、IgG差異消失,肌酐、尿隱血差異仍存在:治療后兩組患者肌酐、血紅蛋白水平較治療前有所上升。同時,使用激素+免疫抑制劑+生物制劑治療后的患者SLEDAI-2K評分明顯好于僅使用激素+免疫抑制劑的患者(P<0.05)。見表2。

2.3 激素+免疫制劑組和激素+免疫制劑+生物制劑組的緩解率 使用Kaplan-Meier 生存分析函數對兩組的緩解率進行統計分析,結果表明,激素+免疫制劑組(平均完全緩解時間7.846個月,95%CI: 6.626～9.066),激素+免疫抑制劑+生物制劑組(平均完全緩解時間4.167個月,95%CI: 3.461～4.872),兩組緩解率的差異無統計學意義(P=0.067)。見圖1。

2.4 使用生物制劑對各項指標的影響 使用單因素分析中有顯著差異的影響因素納入多因素logistics回歸方程,發現使用生物制劑對SLEDAI-2K評分有統計學意義(OR=0.82,95%CI: 0.691～0.973,P=0.023), 對血紅蛋白水平有統計學意義(OR=0.965,95%CI: 0.932～0.998,P=0.039),對尿隱血水平有統計學意義(OR=0.306,95%CI: 0.134～0.699,P=0.005),見表3。

表1 57例患者的基線特征對比 M(P25,P75)

3 討論

本研究為多中心回顧性隊列研究。本研究數據顯示,約71.93%的患者在經過1年的治療后能達到完全緩解,有約28.07%的患者未能完全緩解,提示患者在經過藥物治療后,能極大減輕腎臟受累。同時研究結果顯示,隨著時間推移,患者的緩解情況有所改善,這與他人的研究[8]結果相同。同時使用激素+免疫抑制劑+生物制劑的患者較僅使用的激素+免疫抑制劑的患者能更快地改善腎臟反應率。

表2 激素+免疫抑制劑組和激素+免疫抑制劑+生物制劑組在治療前及治療后的特征對比 M(P25,P75)

圖1 Kaplan-Meier緩解率曲線圖

在治療前,兩組患者在肌酐、IgG水平、尿隱血、C4降低比例、C3降低比例差異有統計學意義(P<0.05),這可能是由于臨床上根據《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》的指導只對治療不敏感,病情反復的患者使用生物制劑進行治療[11]。而在治療后,兩組患者在C4降低比例、C3降低比例、IgG上的統計學差異消失,在SLEDAI-2K評分、血紅蛋白水平差異有統計學意義,以及肌酐、尿隱血水平差異仍有統計學意義但均較之前的好轉,不僅說明了患者藥物治療有效,且更一步說明了使用激素+免疫抑制劑+生物制劑進行治療能更好地改善患者的生存狀態。

使用Kaplan-Meier 生存分析函數對兩組的緩解率進行統計分析,結果表明,激素+免疫制劑組較激素+免疫抑制劑+生物制劑組對患者的腎臟緩解率水平提升有統計學意義。在多因素logistics回歸分析中,是否使用生物制劑是SLEDAI-2K評分、血紅蛋白、尿隱血以及完全緩解時間的顯著影響因子。SLEDAI-2K評分在使用生物制劑后有明顯下降,血紅蛋白水平較之前也有一定增長,已有研究表明,SLE患者SLEDAI-2K評分與血紅蛋白呈負相關[14]。SLEDAI-2K評分作為紅斑狼瘡活動度評分,其好轉一定程度上代表了患者整體情況的好轉。尿隱血是腎臟預后不良的顯著不良影響因素,本研究表明,患者使用生物制劑治療改善尿隱血情況能有效改善LN患者的腎臟預后。本研究單因素分析中對生物制劑的使用有顯著差異的部分因素并未能在多因素分析中納入回歸方程,有研究表明,數據收集的局限性讓基線數據對長期預后結果的預測有一定的不可靠性[8],但同時也有研究表明,基線數據能為腎臟的預后提供一定參考,基線數據中肌酐水平的好轉與腎臟的完全緩解有一定的相關性。

目前已有多項研究表明在6個月時達到緩解的患者能在后續的治療中有更好的預后,但針對我國內陸華南地區,尚未有研究結果表明患者使用生物制劑及僅使用激素治療之間的緩解率差異,本研究有助于彌補這一空缺。本研究仍存在一定的局限性,本研究被納入隨訪的患者數量較少,結論可能存在偏移;同時,本研究對患者的隨訪時間不足,缺少死亡等病例,難以以此為預后指標來評估疾病相關因素。另外,狼瘡腎臟的不同病理分型對患者預后有一定影響但本研究未能將該因素納入研究,我們希望在未來的研究中將其納入研究。

綜上所述,同時使用激素+免疫抑制劑+生物制劑的患者較僅使用激素+免疫制劑的患者能更快地達到完全緩解,對早期激素和(或)激素+免疫制劑治療反應較差的患者,臨床醫生應該保持警惕,考慮激素+免疫抑制劑+生物制劑的治療方案,增加臨床隨訪頻率,避免進展為慢性腎病。

利益相關聲明:所有作者聲明無可能影響研究結果的非財務沖突關系,或可能影響本研究結果和討論的競爭利益。

作者貢獻說明:徐水明直接參與研究設計、研究實施、數據采集、統計分析,論文起草和批評性審閱;李政桐參與研究設計、患者隨訪、數據收集、統計分析、論文起草及修改;楊清媛參與研究設計、患者隨訪、數據收集、統計分析、 論文起草及修改;劉堯秀參與數據整理、統計分析、論文起草及修改;曾國興參與數據分析、論文起草和修改;毋靜提供技術支持,對論文的內容進行批評性審閱,對論文進行指導和支持。