胎兒輕、中度單純性側腦室增寬的變化規律及其與出生后神經系統發育情況的相關性

夏青青, 雷婷, 尚建紅, 林美芳△

1中山大學附屬第八醫院超聲科(廣東深圳 518033); 2中山大學附屬第一醫院超聲科(廣東廣州 510080)

側腦室增寬(ventriculomegaly,VM)是產前檢查中最為常見的胎兒顱內異常情況之一,其發生率為0.03%～1%[1]。根據VM的程度不同,可以分為輕度(10 mm≤VM<12 mm)、中度(12 mm≤VM<15 mm)和重度(≥15 mm)[2-3]。根據是否合并其他結構的異常,VM可以分為單純性側腦室增寬(isolated ventriculomegaly,IVM)和非單純性側腦室增寬(non-isolated ventriculomegaly,NIVM)。對于輕、中度IVM神經系統發育情況及其預后的研究存在一定的爭議[4-12]。盡管多數研究表示大部分IVM胎兒的神經系統發育正常[4-6],但也有研究指出IVM胎兒同時也存在一定的結構、基因和神經系統發育異常的可能[7-12]。目前對IVM與神經系統發育預后關系是研究的熱點與難點。研究認為IVM的側腦室轉歸與神經系統發育預后有關,并通常將IVM轉歸總體分為緩解組和未緩解組,認為未緩解組合并出生后神經系統障礙的風險高[13-16],但是目前對側腦室寬度隨孕期進展的具體變化規律的研究較少,無法深入探討不同變化規律與神經系統發育障礙的預后之間的關系。為此,本研究通過回顧性分析較大樣本的染色體微陣列分析結果正常的輕中度IVM側腦室寬度在孕期內的變化規律,分析不同變化規律病例其神經系統發育的情況,旨在為輕、中度IVM的臨床咨詢及隨訪管理提供一定的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月至2022年12月于我院進行產前超聲檢查的病例中篩選符合以下納入。

入組標準:(1)我院產前超聲診斷為輕、中度VM胎兒;(2)胎兒不合并顱內及顱外結構畸形,不合并其他軟指標的異常;(3)通過絨毛、羊水或臍帶穿刺,使用染色體微陣列分析(chromosome microarray analysis,CMA)方法檢測胎兒拷貝數變異情況,且結果正常;(4)進行了2次或以上至少間隔1周的產前超聲檢查;(5)有追蹤隨訪的神經系統發育評估結果;(6)孕母不合并糖尿病、妊娠高血壓等并發癥;(7)分娩過程順利,無胎兒窒息等圍產期并發癥情況。

排除標準:(1)初診VM<10 mm或>15 mm的病例;(2)超聲或MRI檢測到胎兒合并顱內及顱外結構畸形,或其他軟指標的異常;(3)胎兒未行CMA檢測,或CMA檢測到致病性的拷貝數變異;(4)孕期<2次超聲檢查;(5)無有效的出生后神經系統發育的追蹤隨訪結果;(6)孕婦合并糖尿病、妊娠高血壓等并發癥;(7)分娩過程出現胎兒及新生兒窒息等圍產期并發癥情況。

本研究經醫院臨床科研和實驗動物倫理委員會審批(批件號:倫審[2019]421號)。

1.2 儀器設備 使用GE voluson E6、E8、E10多普勒超聲診斷儀,低頻凸陣探頭(頻率3.5～5.0 MHz),首先進行經腹超聲檢查,若發現包括胎兒VM等胎兒顱內結構異常,則進一步進行神經超聲學檢查(若胎位允許,采取經陰道超聲掃查),從冠狀切面、矢狀切面等多平面來確定IVM的診斷。所有的病例檢查均需存儲靜態、動態的二維灰階圖像、彩色多普勒圖像,及留存三維圖像,檢查方法詳細參照國際婦產超聲學會指南[17]。病例資料的回顧分析由2位高年資醫生(林美芳、雷婷)共同復習圖像,若間隔1周內病例有MRI檢查結果,同時結合MRI檢查結果綜合考慮,當兩研究者對診斷意見達到一致時,IVM的超聲診斷成立。此研究策略與本課題組顱腦異常診斷系列研究[18-19]的策略一致。側腦室寬度的測量標準:(1)測量平面為胎兒側腦室水平橫切面;(2)測量位置為側腦室后角脈絡叢處;(3)測量方向垂直于側腦室長軸;(4)測量標尺置于側腦室壁的內側緣(圖1)。

圖1 側腦室的標準測量

1.3 研究方法 對納入病例的記錄所有產前超聲檢查結果、CMA結果、分娩信息及出生后神經發育情況評估結果。出生后神經系統發育評估先進行初步的電話隨訪,隨訪內容包括運動活動和運動協調,聽力和視覺功能,語言發育和質量社交技能、學習表現等,若電話隨訪結果有異常,則進一步回來門診就診,由兒科醫生面對面的評估。根據最終的結果,將納入病例分為神經發育正常組和神經發育異常組。

對孕周進行分期以分析側腦室寬度隨孕期的變化規律:將17～27周定義為中孕期(second trimester,ST);27+1～33周定義為晚孕早期(early third trimester,ET);33+1～39周定義為晚孕晚期(later third trimester,LT)。根據胎兒側腦室增寬的性質分為輕度、中度組及單側、雙側組,比較各亞組間胎兒側腦室寬度隨孕期變化規律的差異。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行分析。連續變量進行正態檢驗,符合正態分布數據用均數±標準差表示,不符合正態分布數據用中位數(四分位間距)表示,分類變量用數字和百分比表示。連續變量兩個獨立組之間的比較若符合正態分布使用t檢驗,若不符合正態分布或方差不齊用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量分析采用2檢驗或Fisher確切檢驗。差異有統計學意義水平設置為P<0.05,依據Bonferroni法,當進行3組間兩兩比較時顯著性差異水平為設置為P<0.016 7。

2 結果

2.1 一般結果 研究期間共納入符合標準的輕、中度IVM胎兒133例,孕婦21～45歲,平均(31±5)歲。首次確診的孕周17+4～36+1周,平均(27±4)周,分娩孕周32+5～41周,平均(38±2)周。分娩方式:順產69例(51.9%),剖宮產64例(48.1%)。胎兒性別男87例(65.4%),女46例(34.6%)。

納入病例中126例(94.7%)神經系統發育正常,7例(5.26%)發育異常,其中表現為運動能力遲緩者5例,語言能力遲緩者3例,精細操作、平衡協調能力遲緩者4例。

2.2 神經系統發育正常組與異常組間VM恢復正常情況 神經發育正常組有126例,神經發育異常組有7例。神經發育異常組其產前VM未恢復率明顯高于神經發育正常組(36/126vs.6/7,P=0.004);而側腦室增寬側別是單側或雙側,及增寬程度是輕度或中度,兩組間差異無統計學意義(單側vs.雙側:5/92vs.2/34,P=1.000;輕度vs.雙側:5/99vs.2/27,P=0.646)。見表1。

表1 出生后神經系統發育正常組與異常組的特征

2.3 胎兒側腦室寬度隨孕期的變化規律 本研究納入的133例中有109例符合2個及以上孕期內均進行了超聲檢查,分析此109例胎兒側腦室寬度隨孕期的整體變化趨勢。發現側腦室寬度隨著孕期進展而逐漸縮小,病例中孕期側腦室寬度為10.2(10.0,11.0)mm;晚孕早期為9.2(8.0,10.5)mm;晚孕晚期為8.0(8.0,8.5)mm;任意兩孕期間胎兒側腦室寬度的差異均有統計學意義(P<0.001),見圖2。

2.3.1 輕、中度IVM側腦室寬度隨孕期的變化規律 輕度IVM組側腦室中位數寬度分別為:中孕期10.1(10.0,10.8)mm,晚孕早期9.0(8.0,10.1)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.8)mm,兩孕期間胎兒側腦室寬度的差異有統計意義(均P<0.001);即輕度IVM組胎兒增寬的側腦室自中孕期即開始逐漸縮小。

注:*P<0.016 7

中度IVM組側腦室寬度為:中孕期12.0(12.0,13.0)mm,晚孕早期11.0(10.5,12.8)mm,兩孕期間胎兒側腦室寬度的差異無統計意義(P=0.043)];但晚孕晚期側腦室寬度為8.0(8.0,11.0)mm,晚孕早期與晚孕晚期胎兒側腦室寬度的差異有統計學意義(P=0.001);即中度IVM胎兒增寬的側腦室是自晚孕早期才開始逐漸縮小。見圖3。

注:*P<0.016 7

2.3.2 單、雙側IVM側腦室寬度隨孕期的變化規律 單側IVM組側腦室寬度:中孕期10.1(10.0,10.6)mm,晚孕早期9.0(IQR:8.0,10.3)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.9)mm,任意兩孕期間胎兒側腦室寬度的差異均有統計學意義(P<0.016 7)。雙側IVM組側腦室寬度:中孕期10.1(10.0,11.0)mm,晚孕早期8.2(8.0,10.5)mm,晚孕晚期8.0(8.0,8.0)mm,中孕期與晚孕早期胎兒側腦室寬度的差異也有統計學意義(P<0.016 7)。單、雙側IVM胎兒側腦室寬度隨孕期變化的規律無明顯差異,均自中孕期即開始逐漸縮小,見圖4。

2.3.3 出生后神經系統發育正常與否的IVM側腦室寬度隨孕期的變化規律 神經發育異常組其側腦室寬度:中孕期12.7(10.1,12.7)mm,晚孕早期12.0(10.6,12.0)mm,晚孕晚期12.0(10.0,12.0)mm,呈上升趨勢,但任意兩孕期間胎兒側腦室寬度的差異無統計意義(P=1.000,P=0.250);即對于神經發育異常組其胎兒側腦室寬度隨孕期進展無明顯變化,見圖5。

注:*P<0.016 7

圖5 神經系統發育異常組IVM側腦室寬度隨孕期的變化情況

3 討論

本研究總結分析了輕、中度IVM側腦室變化規律,發現神經系統發育異常病例的側腦室變化規律與正常組不同:神經發育異常組,胎兒期側腦室寬度隨著孕期的進展無明顯變化,而神經系統發育正常病例側腦室增寬隨著孕周進展逐漸縮小。較之輕度側腦室增寬病例,中度側腦室增寬組其側腦室寬度開始縮小時間晚于前者。

目前對于輕、中度IVM神經系統發育情況及其預后的研究存在一定的爭議[7-12];雖多數研究表示大部分IVM胎兒的神經系統發育正常[7-9],但也有研究指出IVM胎兒同時也存在一定的結構、基因和神經系統發育異常的可能[10-13],Pagani等[7]的meta分析表明輕中度IVM胎兒的神經系統發育異常率約為7.9%(4.7%～11.1%),另一項meta分析針對單側的輕中度IVM的神經系統發育異常率約為7.0%(95%CI:2.2%～11.2%)[8]。Griffiths等[10]對42例MRI診斷為輕度側腦室增寬(腦室寬度10～12 mm)的IVM病例隨訪至出生后的第3年,發現神經系統發育異常率達到16%。本研究結果顯示其神經發生異常率約為5.26%,比既往的系統性研究稍低,可能與本組病例采用了嚴格的納入標準有關,本研究的入組病例除了符合影像學檢查的結果,同時還排除了CMA檢測到拷貝數異常的病例。既往的研究表明,超聲診斷的單純性側腦室增寬與染色體拷貝數變異有關[20-22],而一旦發現致病性的拷貝數變異,孕婦多選擇終止妊娠,故本研究僅納入CMA結果正常的病例。

為輕度側腦室增寬病例的預后尋找相關指標是IVM研究的難點與熱點,Griffiths等[10]通過進一步測量IVM病例多項顱內結構指標、側腦室容積、腦實質容積、腦脊液容積,但發現比較有無神經系統異常組間差異無統計學意義;兩組病例間胎兒性別差異也無統計學意義。我們的研究表明,有無神經發育障礙病例其側腦室側別及寬度差異也無統計學意義,與Thorup等[12]研究相似;但是通過研究側腦室寬度的變化規律,發現神經發育障礙組,胎兒期側腦室寬度隨著孕期的進展無明顯變化甚至變寬趨勢,而神經系統正常胎兒,胎兒期側腦室寬度隨著孕期的進展而逐漸縮小;因此對于預后的判斷,是否縱向地分析病變的變化軌跡比橫斷面的比較更能提供一些預后預測的信息?

對于側腦室寬度的轉歸,大部分研究總體分為緩解組及未緩解組,后者又可細分為穩定組及進展組。與本研究的結果相似的,大部分研究[13-16]認為未緩解組病例合并出生神經系統異常的發生率高。Gómez-Arriaga等[13]追蹤了43例IMV發現未緩解組合并其他畸形率高,同時,緩解組不存在出生后神經系統障礙;謝愛蘭等[15]的研究也表示VM緩解組、穩定組、進展組各組間神經系統發育情況均存在差異,其中進展組其神經發育異常率明顯高于恢復組(3/15vs. 1/40,P=0.01)。但是也有研究發現VM的緩解、穩定或恢復,其出生后神經發育結果無差異,該研究將VM減少>2 mm定義為緩解、VM增加>2 mm定義為進展、VM變化±2 mm定義為穩定[2]。所以注意各研究結果間的差異也許與各研究對于緩解、穩定、進展的定義標準并以此為依據的分組不同有關。

目前,鮮有研究進一步詳細探討側腦增寬在不同孕期的變化規律。我們的研究首次發現神經系統發育正常的IVM胎兒,其側腦室寬度的總體呈現隨孕期進展逐漸減小的趨勢,較之中孕期,晚孕早期的側腦室寬度明顯縮小,這一趨勢一直持續到晚孕晚期。這一發現跟正常胎兒側腦室寬度發展的規律一致。通常情況下,正常胎兒的腦脊液隨著孕周發展會有一定的吸收,尤其32周左右腦脊液吸收最快,直至出生前,導致側腦室逐漸變小,所以當IVM胎兒側腦室變化規律跟正常胎兒變化規律相似時,這一部分的病例可能可以被視為一種正常變異,其神經系統的發育結果往往是正常的;而出生后神經發育異常的胎兒其側腦室寬度隨著孕期的進展無明顯變化,其產前IVM未恢復率明顯高于正常組。這表明,這組病例的腦積液循環一直處在失平衡狀態中,可能持續產生過多或者存在持續梗阻,其潛在的具體機制不明?；蛟S將來隨著MRI等技術的進一步發展,能夠分析顱內微小結構或功能的變化時,才能深入地探索其中的機制。另外對于中度側腦室增寬病例晚孕晚期消退明顯的變化規律,這將使臨床醫生和孕婦能夠更明確地預期情況,并也減少孕婦的焦慮。

本研究的優點在于:首先,首次探討了不同特征的側腦室增寬病例孕期側腦室寬度的變化規律,揭示了神經系統發育正常的輕、中度側腦室寬病例,及神經系統發育異常病例的變化規律,啟示臨床實踐中對此類病例定期監測的重要性,更為臨床監測的提供三段式的時間節點;其次,本研究的病例為排除CMA結果異常病例,嚴格定義下的研究群體更能代表臨床需要解決的對象群體,所得出的結論更貼合臨床的需求;再次,所納入的研究對象均行CMA檢查,且結果正常,同時有多次妊娠期監測結果,此類病例不易獲得,因此,相對于現有的其他研究,本研究樣本量較大,并且所有病例來自同一個中心,從而保證了測量的一致性。因此,通過對這樣大樣本和同質化的病例的研究所獲得的結論,更具可靠性,將對輕度或中度IVM病例的產前復查頻率及復查孕周臨床管理及臨床預后評估提供重要的參考意義。

本研究也存在一定的局限性,主要由于單純性側腦室增寬病例發生神經系統的異常率非常低,特別地,本研究采用了嚴格的“單純性”的定義,其神經系統異常發生率為5.26%,因此,陽性病例數少,無法進一步分析不同類型的神經系統異常其側腦室的變化規律有何細微的差別。未來還需要進行大樣本的前瞻性研究,來進一步分析和探討不同類型神經系統異常其變化規律的差別,以探究側腦室增寬與神經系統發育障礙之間的潛在機制。

總之,我們初步的研究首次對輕中度IVM側腦室寬度變化規律進行探討,發現產前IVM未恢復者仍存在一定神經發育異常的風險,但總體發生率較低;是否合并出生后神經系統障礙的胎兒IVM側腦室的變化規律不同,正常者,隨著孕周進展而逐漸縮小。其中胎兒中度IVM病例,其側腦室開始縮小的孕期較輕度IVM晚;異常者其側腦室寬度變化在整個孕期都是穩定。為此,通過對側腦室寬度的變化規律的探索,對于染色體微陣列結果正常的輕、中度IVM病例的預后預測及妊娠咨詢有一定的幫助,有助于病例個體化的精準管理。

利益相關聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻說明:林美芳負責研究設計和論文修改;夏青青,尚建紅,雷婷,負責數據整理、統計分析、論文撰寫。