原發性干燥綜合征合并神經系統病變患者32例臨床分析

鄒嬋娟, 何善智, 丁菱, 王明霞, 王敏, 顏絲語

中山市人民醫院風濕免疫科(廣東中山 528400)

原發性干燥綜合征(primary Sj?gren′s syndrome, pSS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性自身炎癥性疾病,除有唾液腺、淚腺功能受損而引起口干、眼干外,還可能引起多臟器的受累。臨床中發現pSS合并神經病變并不少見,Teixeira等[1]報道,pSS神經系統并發癥發生率為10%～60%。pSS神經系統病變早在20世紀40年代已有報道,可累及外周或中樞神經系統,部分pSS患者以神經系統損害為首發表現,嚴重影響患者的生活質量,pSS神經系統損害越來越受到重視,而目前缺少對pSS神經系統病變的診斷標準及共識,且關于神經系統病變的發病機制尚未明確。本研究擬回顧性分析我院收治的pSS合并神經系統病變患者的臨床特征,旨在提高臨床醫師對pSS合并神經系統損害的認識,從而實現早期診治、改善預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年3月至2022年1月期間于中山市人民醫院風濕免疫科和神經內科住院的pSS合并神經系統病變患者32例,所有患者均符合2002年pSS美國歐洲(US-EU)分類標準或2016年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟提出的pSS分類標準[2]。

排除標準:(1)重疊其他風濕性疾病;(2)同時合并心肌梗死、休克等危重疾病;(3)同時合并妊娠;(4)同時合并淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、腸癌、甲狀腺癌、膽囊癌、乳腺癌等惡性腫瘤。

本研究經本院臨床科研和實驗動物倫理委員會批準同意(2022-013號)。

1.2 臨床資料收集 收集pSS合并神經系統損害患者的一般情況、臨床表現、實驗室指標、影像學資料、病理資料、治療經過及轉歸,并根據歐洲抗風濕病聯盟指定的干燥綜合征疾病活動指數(EULAR Sj?gren′s Syndrome Disease Activity Index, ESSDAI)[3]對患者病情活動進行評分。臨床表現包括起病時間、首發癥狀、神經系統受累癥狀、口干眼干、關節損害、其他器官受累等;實驗室指標包括血常規、生化、尿常規、抗核抗體(ANA)、ENA抗體譜、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白、補體、腦脊液檢查、水通道蛋白4(AQP4)抗體等;影像學資料包括頭顱、脊髓影像學檢查、神經電生理檢查等。

2 結果

2.1 一般情況 pSS合并神經系統損害患者共32例,占同期pSS住院患者的11.1%(32/287),其中女28例,男4例,女∶男為7∶1,年齡25～70歲,平均(51±12)歲。發病年齡(48.83±11.83)歲;病程6 h～360個月,中位病程1.50(0.15,37.25)個月。ESSDAI平均值為(14.38±8.61)分。

2.2 臨床表現

2.2.1 pSS腺體受累 32例pSS合并神經系統損害的患者中,13例存在口干癥狀,10例存在眼干癥狀,20例行淚液分泌試驗(Schirmer試驗),15例陽性(Schirmer試驗≤5 mm/5 min為陽性),其中10例雙眼淚液分泌試驗陽性,5例單眼淚液分泌試驗陽性;29例患者同意完善唇腺活檢,其中26例可見灶性淋巴細胞浸潤,灶性指數均≥1灶/4 mm2,其中7例灶性指數為1灶/4 mm2,6例灶性指數為2灶/4 mm2,13例灶性指數≥3灶/4 mm2。

2.2.2 pSS腺體外表現 pSS合并神經系統損害的32例患者中,18例以神經系統表現為首發癥狀,占56.3%;24例(75%)以神經系統受累為唯一腺體外臨床表現;余8例患者存在神經系統以外的全身其他系統受累表現,2例合并血液系統損害、腎小管酸中毒,1例合并腎小管酸中毒、肌肉病變,1例合并腎小管酸中毒,1例合并肌肉病變,1例合并肺間質病變,1例合并橋本氏甲狀腺炎,1例合并關節病變。

2.2.3 pSS合并神經系統損害的臨床表現 32例pSS合并神經系統損害的患者中,2例(6.3%)患者同時累及中樞神經系統與周圍神經系統,27例(84.4%)單純中樞神經系統受累,2例(6.3%)單純周圍神經系統受累,1例(3.1%)為神經-肌肉接頭病變。

中樞神經系統受累患者共29例,占pSS合并神經系統損害患者的90.6%(29/32)。

其中,腦損害19例,占65.5%(含有16例單純累及腦,2例同時累及腦及脊髓,1例同時累及腦及周圍神經),4例表現為偏癱,2例表現為構音障礙,1例表現為構音障礙及偏癱,3例主要表現為反復發作的頭痛,2例精神異常、煩躁、癲癇,2例癥狀不典型,表現為頭暈,發作時間及間隔不定,1例表現為頭痛、視物模糊,2例腦干受累,2例小腦受累。11例(37.9%)患者最終診斷腦血管疾病(腦梗死或短暫性腦缺血發作)。

脊髓損害共12例。其中單純脊髓損害5例,5例均表現為急性橫斷性脊髓炎,主要表現為肢體乏力、肢體麻木、惡心嘔吐、呃逆;視神經+脊髓損害者4例,均診斷為視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorder, NMOSD),表現為急性橫斷性脊髓炎及視神經炎,主要表現為頭痛、肢體乏力、視物模糊;腦、脊髓均損害者2例,診斷:視神經脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎,表現為肢體麻木、頭暈、嘔吐、肢體乏力、失禁等;脊髓+周圍神經受累1例,主要表現為急性橫斷性脊髓炎+周圍神經病變。

值得注意的是,32例pSS合并神經系統損害患者中,9例診斷為NMOSD。NMOSD核心癥狀分型:視神經+脊髓3例,脊髓4例,脊髓+極后區1例,視神經+脊髓+極后區1例;視神經脊髓炎譜系疾病患者脊髓受累部位:頸段1例,胸段1例,頸段+胸段5例,頸段+胸段+延髓2例。

周圍神經系統受累患者共4例,占pSS合并神經系統損害患者的12.5%(4/32)。其中2例累及周圍神經(脊神經),最終診斷慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病,主要表現為肢體麻木、肢體乏力;1例累及脊髓及周圍神經,最終診斷為中樞神經系統干燥綜合征脊髓炎,主要癥狀為肢體麻木;1例累及腦橋及周圍神經,診斷為腦橋梗死,周圍神經受累主要癥狀為肢體麻木。

診斷神經肌肉接頭病變者1例,占3.1%,該患者為46歲女性,因反復左側眼瞼下垂3年來診,追問患者病史,患者起病時即伴有口干、眼干癥狀,但當時未予重視,來院后最終診斷為重癥肌無力(眼肌型)。

32例患者ESSDAI評分分布主要為神經系統病變,其次為腎臟病變、肺部病變、肌肉病變、關節病變、血清學變化等,神經系統病變占比中位數(四分位數間距)為0.94 (0.52, 0.95)。

2.3 pSS合并神經系統損害的影像學檢查結果 pSS合并神經系統損害的32例患者中,MRI檢查異常者28例(87.5%)。在19例腦損害患者中,16例(84.2%)有MRI異常,其中基底節、放射冠區信號異常9例,額頂葉信號異常3例,顳葉信號異常2例,腦橋信號異常2例,小腦信號異常2例,側腦室旁信號異常1例。12例脊髓病變患者中,長節段受累(≥3個節段受累)者9例,頸髓受累10例,胸髓受累10例,腰髓受累1例。

2.4 pSS合并神經系統損害的腦脊液檢查結果 在32例pSS合并神經系統損害患者中,12例患者完善腦脊液檢查,6例(50%)腦脊液結果異常,6例均有腦脊液蛋白增高,1例白細胞增多,以多個核細胞為主,2例腦脊液AQP4抗體陽性。

2.5 pSS合并神經系統損害的的免疫指標結果 32例pSS合并神經系統損害的患者中,ANA陽性率100% (29/29),抗SSA抗體陽性率93.8%(30/32),抗SSB抗體陽性率35.5%(11/31),高球蛋白血癥的發生率為12.9%(4/31),低補體血癥發生率為16.1%(5/31)。IgG 14.60(12.12,17.87)g/L,類風濕因子12.10(8.10, 21.70)IU/mL,ESR 34(25, 44)mm/h,CRP 2.75(0.60, 5.25)mg/L。7例患者血AQP4抗體陽性。

2.6 定性診斷 32例患者中,脫髓鞘性疾病13例[9例NMOSD、1例急性播散性腦脊髓炎、1例多發性硬化、2例慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(慢性吉蘭-巴雷綜合征)],血管性疾病13例(腦梗死10例,短暫性腦缺血發作1例,脊髓動脈梗死2例),肌緊張性頭痛2例,重癥肌無力1例,感染性病變3例(病毒性腦炎2例,化膿性腦膜炎1例);

考慮到感染性病變、重癥肌無力、肌緊張性頭痛患者例數較少,未納入統計,比較脫髓鞘性疾病、血管性疾病患者的臨床指標,結果發現,脫髓鞘性疾病患者外周血淋巴細胞數量、血清IgM水平均高于血管性疾病患者[1.98(1.39,2.77)×109·L-1vs. 1.30(1.07,1.77)×109·L-1,P=0.005; 1.31(1.12,1.88)g/Lvs. 0.98(0.74,1.18)g/L,P=0.009];兩者在年齡、性別、病程、炎性指標(ESR、CRP、RF)、生化指標、ESSDAI評分差異無統計學意義(P>0.05)。

2.7 pSS合并神經系統損害的治療和轉歸 32例患者中,26例使用糖皮質激素,根據病情不同采用不同劑量,其中10例(31.3%)給予甲潑尼龍1 g/d沖擊5 d,2例給予甲潑尼龍500 mg/d沖擊5 d,1例予甲潑尼龍120 mg/d靜脈滴注5 d,2例予地塞米松10 mg/d靜脈推注5 d,2例予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注5～7 d,9例予口服潑尼松≤40 mg/d(含2例病毒性腦炎患者);其中3例聯合免疫球蛋白沖擊治療,10例聯合環磷酰胺,2例聯合硫唑嘌呤,9例聯合使用羥氯喹,1例聯用甲氨蝶呤;1例單用羥氯喹,1例單用雷公藤,4例未予激素或免疫抑制治療(1例合并感染,3例拒絕免疫抑制治療)。32例患者中,29例好轉或部分好轉,3例無明顯療效,無死亡病例。

3 討論

pSS是一種常侵犯外分泌腺體、B淋巴細胞異常增殖的慢性炎癥性自身免疫病,主要表現為口干、眼干等癥狀,還可能出現腺體外表現,既往報道[4]提示pSS合并神經系統損害并不少見。本研究結果顯示pSS合并神經系統病變的總體發生率為11.1%,與文獻報道[1]的10%～60%發生率一致。不同研究報道的發生率差異較大,可能與缺乏統一的診斷標準、選擇研究人群的偏倚有關[5]。

表1 pSS神經系統損害患者中脫髓鞘性疾病、血管性疾病患者臨床特征比較 M(P25,P75)

本研究中,56.3%(18/32)的患者以神經系統表現為首發癥狀,75%(24/32)以神經系統受累為唯一腺體外臨床表現,與相關報道[6-7]一致。ESSDAI是EULAR制定的用于評估干燥綜合征病情活動的標準[3],法國一項395例pSS患者的前瞻性隊列研究[8]發現,有神經系統受累者超過一半的ESSDAI由神經系統損害構成,而在本研究中,pSS合并神經系統病變患者ESSDAI評分神經系統病變占比更是高達0.94。因此,以神經系統為首發表現或唯一表現的患者,臨床上容易忽略并延誤診斷和治療,有學者提出[6]不明原因出現神經系統病變的患者應注意考慮pSS。臨床上需注意完善自身抗體譜、干眼癥相關檢查、唇腺活檢等檢查進一步排查pSS。

pSS神經系統病變臨床表現多樣,可累及中樞神經系統(CNS)、外周神經(PNS)。pSS合并CNS損害患者病變主要累及腦、脊髓及視神經。腦部病變包含局灶性和彌漫性病變,局灶性病變主要表現為局部感覺和運動異常、失語、癲癇發作、構音障礙和視覺減退等,彌漫性病變主要表現為亞急性或急性腦病、心理障礙、無菌性腦膜腦炎和認知障礙等[9]。本研究90.6%(29/32)pSS合并神經系統損害患者有CNS病變,以腦損害為主(19/29),其次為脊髓病變(12/29)、視神經病變(4/29)。pSS并CNS損害患者臨床表現多種多樣,本研究中最常見的臨床表現為偏癱、頭痛、癲癇、構音障礙等,部分患者出現呃逆、行走不穩、失禁,腦損害患者中大部分(11/19)最終診斷為腦梗死或短暫性腦缺血發作,本研究中11例腦血管疾病患者中4例無高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、肥胖以及長期激素治療等腦血管病變的常見風險因素,有7例合并高血壓(5例血壓控制良好,2例血壓控制欠佳),1例合并糖尿病(血糖控制良好),3例有吸煙史,考慮不能完全用傳統風險因素解釋腦血管病變,可能與pSS所致血管炎有關。既往研究認為,pSS血管損傷的病理機制是單核細胞炎癥介導的缺血性或出血性腦血管炎,主要累及小血管,以中小靜脈為主,也可累及小動脈,表現為炎性細胞浸潤、血管壁纖維素樣壞死、血管壁纖維化、動脈瘤形成或血管閉塞。在中樞神經系統,皮層下白質和腦室周圍的血管最易受累,可表現為急性腦梗死、腦出血或慢性缺血所致的彌漫性缺血性脫髓鞘[5,10]。

本研究中pSS患者合并脊髓病變患者共12例,其中9例表現為急性橫貫性脊髓炎,最終診斷為NMOSD,77.8%(7/9)患者抗AQP4抗體陽性。pSS合并NMOSD在臨床中并不少見,協和醫院一項研究[11]發現616例pSS患者中43例患者合并NMOSD。pSS與NMOSD均為自身免疫性疾病,兩種疾病屬于共病還是并發癥關系還存在爭議,有研究提出[12-13]“兩者共病現象”的理論。NMOSD是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統脫髓鞘疾病[14-15],其病因主要與抗AQP4抗體相關[16]。既往研究報道抗AQP4抗體滴度與患者病情活動度、病情復發均相關[17],在其他自身抗體、炎性因子等因素協同作用下抗 AQP4抗體更易致病,如破壞血腦屏障、產生抗AQP4抗體致病的環境[18]。

文獻報道,pSS合并神經系統病變常見為周圍神經病變[1],PNS病變以感覺型神經病最常見,臨床多表現為肢體麻木疼痛、肌無力、末梢型感覺障礙等;也有學者報道了11例以神經系統病變為首發表現的pSS患者中3例診斷為急性吉蘭-巴雷綜合征,認為吉蘭-巴雷綜合征在pSS周圍神經病變中并不少見[19];目前慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病合并pSS的病案報道罕見[20]。本研究中周圍神經病變4例,2例診斷為慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(兩例患者腦脊液檢查均存在蛋白細胞分離),2例診斷為多發性神經病。本研究中周圍神經病變患者例數不多,可能與周圍神經受累的患者多于門診就診有關,而本研究中選擇的患者為住院患者。吉蘭-巴雷綜合征與pSS的關系如何尚需進一步觀察及擴大病例數研究。

除CNS、PNS病變外,本研究中還發現1例pSS患者累及神經-肌肉接頭,最終診斷重癥肌無力。重癥肌無力是以神經-肌肉接頭損害為主的自身免疫性疾病,pSS合并重癥肌無力極為少見,多為個案報道,Li等[21]報道了3例pSS合并重癥肌無力患者,并行文獻復習,共回顧分析了17例pSS合并重癥肌無力患者的臨床特征,結果表明pSS與重癥肌無力并存的情況非常罕見,合并重癥肌無力似乎不會對pSS病程產生不利影響。

目前pSS合并神經系統受累的發病機制未明,有研究指出中樞神經系統病變的機制可能與單核細胞浸潤中樞、免疫介導血管損傷、小血管炎所致的組織缺血有關[22]。從定性診斷來看,本研究中pSS合并神經系統病變患者主要表現為脫髓鞘性疾病、血管性疾病,其次是感染性疾病、肌緊張性頭痛,神經-肌肉接頭病變最少見;脫髓鞘性疾病患者外周血淋巴細胞數量、血清IgM水平均高于血管性疾病患者,提示淋巴細胞活化、免疫系統激活與泛化可能在pSS神經系統受累的發病、疾病發展演變過程中發揮作用。

MRI檢查對pSS合并神經系統損害的診斷幫助較大,既往報道pSS合并CNS受累患者MRI檢查提示腦白質脫髓鞘病變(約70%)、脊髓長T2信號(75%)、皮層、小腦萎縮及腦室擴張等病變[23-24]。本研究發現MRI檢查異常率達87.5%,其中脊髓異常信號12例,長節段受累(≥3個節段受累)9例,頸髓受累10例,胸髓受累10例,腰髓受累1例,與李偉等[25]報道的pSS脊髓病變構成基本一致。除脊髓異常信號、腦白質脫髓鞘病變外,腦缺血病變不少見,達34.3%(11/32),與李偉等[25]報道的pSS急性腦血管病發病率22.86%較接近。因此,臨床上如懷疑pSS合并神經系統病變患者,應注意完善MRI檢查進一步明確診斷。

目前pSS合并神經系統病變患者的治療無明確的指南推薦,臨床上以糖皮質激素聯合免疫抑制劑為一線治療方案。范薇等[26]研究顯示對急性起病、癥狀明顯或合并NMOSD的患者大劑量激素沖擊治療聯合丙種球蛋白治療及免疫抑制劑治療是有效的,免疫抑制劑首選環磷酰胺,也有選擇如甲氨蝶呤鞘內注射、利妥昔單抗、間充質干細胞等,患者癥狀得到不同程度的改善。不同神經系統病變類型可能發病機制不同,對免疫抑制劑的治療療效也存在差異。既往研究[22]提示激素對pSS相關的多發性神經病和多發性顱神經病有效,對感覺性共濟失調效果不佳。穩定自限性患者可以不予特殊治療,但應定期隨訪,注意有無復發。

綜上所述,pSS合并神經系統病變并不少見。部分患者以神經系統病變為首發表現且為唯一腺體外表現,容易被醫師忽略?；颊呱窠浵到y受累類型多樣復雜,脫髓鞘疾病、血管性疾病多見,發病機制不明確,淋巴細胞活化、免疫系統激活與泛化可能在發病、疾病演變過程中發揮作用。

利益相關聲明:本文所有作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻說明:研究設計為鄒嬋娟、何善智;研究方案執行與實施為鄒嬋娟、丁菱;數據整理為鄒嬋娟、王明霞、王敏、顏絲語;統計分析及論文撰寫、投稿為鄒嬋娟。