腹膜后巨大副神經節瘤1 例并文獻復習

王羿偉，朱 濤，方登攀*

（江漢大學 a.醫學部，湖北 武漢 430056；b.附屬醫院泌尿外科，湖北 武漢 430015）

嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是起源于腎上腺髓質嗜鉻細胞的內分泌腫瘤，儲存和分泌兒茶酚胺，包括腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺。而起源于腎上腺外交感或副交感神經嗜鉻細胞的PHEO 稱為副神經節瘤（paraganglioma，PGL）。PGL 是一種臨床上少見的神經內分泌腫瘤，且有惡性潛能，體內多部位均可發生，其診治上有較大難度。江漢大學附屬醫院在2020 年7 月收治了1 例腹膜后巨大副神經節瘤患者，現報告如下。

1 臨床資料

患者男性，69 歲，因“檢查發現腹膜后腫瘤10 年余”于2020 年7 月6 日入院?；颊?0 年前行健康體檢CT 檢查時發現左腹部有一直徑約7 cm 腫塊，在外院行手術治療，因術中觸碰腫瘤時血壓急劇升高而行開關手術。10 年來患者無明顯不適，定期復查CT 提示腫塊逐漸增大，未行特殊治療，平素無明顯癥狀，但觸碰到左上腹部腫塊時有頭暈及一過性血壓升高。否認高血壓、心臟病史，否認腦血管疾病，否認糖尿病等病史。入院查體：T 36.5 ℃，P 80 次/min，R 19 次/min，BP 128/86 mmHg，左上腹部可捫及直徑約15 cm 的類圓形腫塊，質地中等，邊界尚清，無壓痛。2020 年7 月7 日清晨空腹查血，血常規：血紅蛋白127 g/L↓，紅細胞壓積39.4%↓。凝血功能：D-二聚體1.48 mg/L↑，纖維蛋白降解產物9.6 mg/L↑。血生化：空腹葡萄糖6.12 mmol/L↑，血鉀正常。血漿皮質醇水平及節律正常，血漿腎素-血管緊張素-醛固酮正常。血漿去甲腎上腺素濃度4.3 nmol/L（正常參考值0.3～2.8 nmol/L），血漿腎上腺素濃度850 pmol/L（正常參考值170～520 pmol/L）。

2020 年7 月6 日腹部CT 平掃+增強：①左側腹膜后巨大囊實性占位（直徑約13 cm）；②左側腎盂及輸尿管上段積水（見圖1）。腹膜后MRI：①左側腹膜后巨大囊實性占位病變（9.5 cm ×12.5 cm×12.5 cm），結合病史，考慮異位嗜鉻細胞瘤可能，其他待排。②左側輸尿管向左后方迂曲走行并及左側泌尿系積水（見圖2）。2020 年7 月7 日腹主動脈CTA：左側腹膜后巨大囊實性占位，其前部供血動脈始于腸系膜下動脈，其前部供血動脈始于左腎動脈分支。

圖1 腹部CT 平掃及增強Fig.1 Abdomen plain and enhanced CT scan

圖2 腹部MRI、T1WI 及T2WIFig.2 Abdomen MRI,T1WI,and T2WI

患者于術前3 周（2020 年7 月7 日）開始口服特拉唑嗪片，2 mg/次，每天2 次，擴容補液，每天1 000 mL，晶體膠體配比1∶1。術前10 天（2020 年7 月17 日）口服特拉唑嗪片加至2 mg/次，每天3 次，擴容補液，每天2 000 mL，晶體膠體配比1∶1，直至手術當天。入院后血壓一直維持在（100～136）/（70～84）mmHg，心率60～84 次/min。

于2020 年7 月27 日在全麻下行手術治療，患者取平臥位，取左側肋弓下斜切口長約18 cm，依次切開皮膚及皮下各層直至腹膜。見腹腔內廣泛粘連帶，分離后打開左側結腸旁溝，見腫瘤大小約13 cm，腫瘤表面可見擴張迂曲的血管，腫瘤前方與降結腸及腸系膜粘連，內側與腹主動脈及腰大肌筋膜粘連。分離時擠壓腫塊，血壓升高至230/120 mmHg，暫停手術8 分鐘，麻醉醫師處理后血壓降至正常，再行手術后未見血壓明顯波動。將左側輸尿管從腫瘤表面分離出來予以保護。分離腫瘤內側時見腫瘤供應血管較多，分離難度大，出血明顯，予以輸血。逐步分離結扎腫瘤滋養血管，繼續沿腫瘤表面分離，徹底分離并切除腫瘤，術野徹底止血，置引流管。

患者手術順利，術中擠壓腫塊時血壓有急劇上升，失血約2 500 mL，術后第7 天（2020 年8 月3 日）病理檢查結果：副神經節瘤。免疫組化染色結果顯示：嗜鉻顆粒蛋白A（CgA）、突觸載體蛋白（Syn）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、廣譜細胞角蛋白（PCK）、細胞S-100 蛋白均為陽性，Ki-67 為15%。腫瘤組織及血液標本基因檢測：檢出HRAS-p.Q61R 突變，提示可能對MEK 抑制劑敏感，未發現靶向治療藥物敏感性明確相關的突變，未發現有臨床意義的胚系致癌基因變異，PD-L1 表達陽性（TPS 值為3%，CPS 值為3）。術后恢復可，術后第8 天（2020 年8 月4 日）出院。術后3 個月及1 年返院復查，患者無特殊不適，心率血壓正常。

2 討論

2.1 臨床表現

副神經節瘤與腎上腺內嗜鉻細胞瘤同來源于神經節組織，可發生于全身各個部位，位于交感神經干旁，頭頸部、腹膜后主動脈和下腔靜脈旁較多見。其典型的臨床表現有高血壓、頭痛、大汗和心悸等，嚴重者可致高血壓危象、心力衰竭、心源性猝死等［1］。本例患者腫瘤就位于腹膜后腹主動脈旁，患者平素雖未有明顯高血壓征象，但觸及左上腹腫塊及在兩次術中觸及腫塊，患者血壓均有明顯升高，符合副神經節瘤表現。

2.2 定性診斷

血或尿的兒茶酚胺測定仍然是PHEO/PGL 目前臨床上最主要的定性診斷手段。由于腫瘤釋放兒茶酚胺入血具有波動性，在分泌低水平時檢測血或尿的兒茶酚胺激素，可能導致較高的假陰性率，血兒茶酚胺診斷敏感性及特異性分別為84%和81%，尿兒茶酚胺測定分別為86% 和88%［2］。然而，兒茶酚胺在腫瘤內部的代謝是持續不斷的，代謝產物甲氧基腎上腺素類物質是持續釋放入血的，因此測定甲氧基腎上腺素類物質濃度診斷PHEO/PGL 有更高的敏感性和特異性，分別為99%和89%，尿甲氧基腎上腺素測定分別為97%和69%［2］。本例患者血漿去甲腎上腺素濃度以及血漿腎上腺素濃度均有升高。因此，對于PHEO/PGL 的診斷，目前主張檢查血或尿甲氧基腎上腺素及甲氧基去甲腎上腺素濃度，最近的證據證明了血漿檢測在診斷特異性及敏感性方面優于尿液檢測［3］。

2.3 定位診斷

CT 和MRI 是臨床上PHEO/PGL 最常用的定位診斷手段。腫瘤的典型表現為不均質、T2WI 高信號、瘤內出血、明顯強化及緩慢廓清。不典型影像表現包括均質、輕中度強化、快速廓清、鈣化及含細胞內脂質［4］。而對于本病例所示的巨大腫瘤，常以囊性為主。超過80% 的PHEO/PGL 腫瘤（CT 85.98%，MRI 80.56%）不均質（包括囊實性和囊性為主）［5］。123I-間碘芐胍（123I-MIBG）功能顯像診斷PHEO 和PGL 的敏感性、特異性分別為85%～88%、70%～100% 和56%～75%、84%～100%，而且有助于早期發現轉移灶［6］。對于體積大于5 cm 的腫瘤，由于其多病灶及其轉移的可能，建議在手術前進行全身CT 或MRI 或放射性核素顯像檢查［7］。本例患者術前腹部CT 及MRI 均提示：左側腹膜后巨大囊實性占位病變，考慮異位嗜鉻細胞瘤可能。術前PET/CT 常用于轉移性PHEO/PGL 的診斷，并可應用于術后的隨訪。薈萃分析顯示［8］：鎵-68 標記生長抑素受體類似物PET/CT（68G-DOTA-SSA PET/CT）的靈敏度最高（93%），其次為二羥基-18 氟苯丙氨酸（18F-DOPA）PET/CT（80%），18F 氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT 的靈敏度最低（74%）。

2.4 手術治療

手術切除是非轉移性PHEO/PGL 首選的治療方法。隨著醫學的發展與進步，手術死亡率已逐步下降至3%以下［9］。充分的術前準備、術中處理、術后監測及治療對于取得PHEO/PGL 手術治療的成功非常重要。術前用α-腎上腺素能受體阻斷劑進行充分的血壓控制，防止手術期間發生嚴重的心血管事件至關重要。研究［10］認為，術中血壓驟升的風險與腫瘤體積大小密切相關。因此，對于本例患者術前3 周開始應用α-腎上腺素能受體阻斷劑特拉唑嗪以及擴容補液，且在術前10 天調整α-腎上腺素能受體阻斷劑特拉唑嗪及補液量，以確保手術過程順利。對不能行腫瘤手術切除的患者，α-腎上腺素能受體阻斷的應用也可以減輕激素癥狀并防止兒茶酚胺過量引起的并發癥［11］。對于手術風險較高的非轉移性病例，也可考慮放療，雖不能治愈，但可改善預后［12］。對于轉移性病例，如果可行應建議進行腫瘤切除術，以減輕兒茶酚胺過量或腫瘤侵襲引起的心血管和其他癥狀，并可增強其他治療的效果［13］。對于已經轉移的病例，原發性腫瘤的手術切除也能提高患者生存率及時間［14-15］。

2.5 放射性核素治療

轉移性PHEO/PGL 的最佳治療方法是131I-MIBG 放射性核素治療，該療法優先推薦用于生長緩慢的131I-MIBG 陽性的轉移性PHEO/PGL［16-17］。在對243 例PHEO/PGL 患者接受131IMIBG 治療的17 項研究的薈萃分析中，3%的患者完全緩解，27%的患者部分緩解，52%的患者病情穩定［18］。在其中兩項研究中，接受131I-MIBG 治療的患者的平均無進展生存期（PFS）分別為23.1 個月和28.5 個月［18］。

2.6 化療

對于進展迅速的轉移性PHEO/PGL 推薦使用環磷酰胺、長春新堿和達卡巴嗪進行化療（CVD 方案）。在一項大規模的薈萃分析中，CVD 導致4%轉移性PHEO/PGL 患者完全緩解，37%部分緩解，14%的患者病情穩定［19］。在其中兩項研究中報告了腫瘤無進展生存時間，分別為20 個月和40 個月［19］。CVD 方案已被證明對SDHB 相關PHEO/PGL 特別有效［20］，對于術后進行CVD 輔助化療是否有益，目前還沒有研究證據。

2.7 基因組學

近年來，隨著臨床遺傳學等基礎學科研究的進展，對PHEO/PGL 基因組學的研究進入了一個嶄新階段。目前已確認有19 種易感基因通過胚系或體細胞變異導致PHEO/PGL 發生［21］，主要與von Hippel-Lindau（VHL）基因、轉染期間重排（rearranged during transfection，RET）基因、1 型神經纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1，NF1）基因、琥珀酸脫氫酶（succinic dehydrogenase，SDH）B 和D 基因突變相關。針對不同的基因表型及疾病表型，靶向治療也在PHEO/PGL 的治療中展現出較好的前景［22］。目前已在進行臨床實驗的主要有：抗血管生成劑、HIF 抑制劑、mTOR 抑制劑、DNA 去甲基化劑、DNA 烷基化劑。對于本病例，對患者腫瘤組織以及血液標本進行基因檢測，檢測出HRAS-p.Q61R 突變，提示可能對MEK 抑制劑敏感，但未發現靶向治療藥物敏感性明確相關的突變及有臨床意義的胚系致癌基因變異。H-Ras 作為MAPK 和PI3K 等信號通路的上游介質，在促增殖和抗凋亡中發揮重要作用。COSMIC 數據庫暫未報道HRAS 基因突變在嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤中的發生率。

2.8 預后

PHEO/PGL 病理形態良惡性之間并無明顯界限，不能僅憑其病理形態對其良惡性進行診斷，需要找到它對周圍組織的侵襲性或者轉移的證據，才能證明它為惡性。需要強調的是，所有PHEO/PGL 病史的患者都有復發的風險及轉移的可能性［7，23］。因此，對于所有PHEO/PGL 病史的患者，建議至少隨訪10 年［7，24］；對于高?；颊撸ǚN系突變，年齡＜20 歲，腫瘤大小≥5～6 cm，對于SDHB 攜帶者腫瘤大小≥3～3.5 cm）和所有PGL 患者，建議終生進行嚴密的復查［7，24］。腫瘤大小與預后密切相關，所以對于本例所示的巨大腫瘤需嚴密隨訪。