基于限制性立方樣條模型分析青少年三酰甘油-葡萄糖指數及其衍生指數與血壓異常的關系

田梅 馬曉燕 佟玲玲 賈磊娜 丁文清

（1.寧夏醫科大學公共衛生學院，寧夏銀川 750004；2.寧夏環境因素與慢性病控制重點實驗室，寧夏銀川 750004）

近年來，我國兒童青少年血壓異常檢出率呈上升趨勢［1］。研究表明，兒童期和青春期的高血壓可能會持續到成年期［2］，并增加成年期心血管事件的發生風險［3］。因此，早期識別青少年高血壓具有重要意義。

既往研究表明，胰島素抵抗是許多疾病的關鍵機制，如高血壓等［4］。但采用穩態模型胰島素抵抗指數對胰島素抵抗進行評估易受胰島素測量準確性的影響，重復性較差［5］。因此，開發三酰甘油-葡萄糖指數（triglyceride-glucose index,簡稱TyG）及其衍生指數，即三酰甘油-葡萄糖-體重指數（triglyceride glucose-body mass index,簡稱TyGBMI）和三酰甘油-葡萄糖-腰圍指數（triglyceride glucose-waist circumference index,簡 稱TyG-WC），這類以非胰島素為基礎的替代指標可能是更方便、實用和經濟的方法。一項關于我國成年人的流行病學調查顯示，TyG及其衍生指數與高血壓之間存在關聯［6］。然而，在我國青少年中二者是否存在這種關聯尚不清楚。因此，本研究以銀川市12～18歲青少年為研究對象，探討青少年TyG及其衍生指數與血壓異常的關系，并利用限制性立方樣條模型評估其劑量-反應關系，為青少年高血壓的早期預防提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

于2017年9月—2020年9月通過分層隨機整群抽樣的方法抽取銀川市初中及高中的12～18歲青少年為研究對象。首先確定學校，然后根據年級分層，接著采用隨機數字表法從每個年級整群抽取班級，如果擬抽取班級因故未參與，則選擇相鄰班級代替調查，最后3所初中共抽取13個班級，3所高中共抽取22 個班級，將抽取的班級的所有同學納入研究。

納入標準：（1）銀川市居民，或在銀川居住時間>1 年；（2）12～18 歲青少年。排除標準：（1）父母或法定監護人不同意參加本研究；（2）身體殘疾或畸形者。所有參與調查的受試者及監護人均已簽署知情同意書。本研究已獲得寧夏醫科大學倫理委員會的審查及批準（2021-G053）。

1.2 問卷調查

調查內容包括研究對象的社會人口學特征、生活行為方式、高血壓家族史及既往疾病史（包括是否患高血壓、糖尿病、腎臟疾病等疾病，以及目前是否藥物治療）等基本情況。

1.3 體格測量

調查前對調查人員進行系統培訓，并對檢測儀器進行校準?，F場調查人員對研究對象進行體格檢查，包括測量身高、體重、腰圍、血壓等。體格檢查在研究對象清晨空腹狀態下（8 h 以上未進食）進行。

身高和體重分別采用ZH7082 型身高坐高計和RGT-140 型杠桿式體重秤進行測量［7］。受檢者赤足，立正姿勢站在身高體重計上，獲取相關數據信息。身高讀數以cm 為單位，連續測量2 次后取均值，結果精確至0.1 cm，2 次測量誤差不得超過0.5 cm；體重讀數以kg為單位，結果精確到0.1 kg，2 次測量誤差不得超過0.5 kg，并計算體重指數（body mass index,BMI）=體重（kg）/［身高（m）］2。

腰圍采用尼龍帶尺進行測量。受檢者站立位，雙足分開約1 cm，使用軟尺，平臍水平繞腹1周為腰圍，以cm 為單位，連續測量2 次后取均值，結果精確至0.1 cm，2次測量誤差不得超過0.5 cm。

血壓采用經校準過的歐姆龍電子血壓計（型號：HEM-7012）進行測量。受檢者測量前休息15 min，均測右上肢血壓，以mmHg 為單位。收縮壓（systolic blood pressure,SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）連續測量3次，相鄰2次測量讀數差小于10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），每次至少間隔1 min，取后2 次測量讀數計算平均值［8］。

1.4 實驗室檢查

采集受試者空腹12 h靜脈血，使用全自動生化分析儀（型號：日立7060C）進行空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、三酰甘油（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的檢測。

1.5 診斷標準

采用中國兒童青少年血壓參照標準［9］，即SBP或DBP≥同年齡、同性別、同身高的第90百分位值即為血壓異常。

TyG=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］［10］；TyG-BMI=TyG×BMI（kg/m2）［11］；TyG-WC=TyG×WC（cm）［11］。

1.6 統計學分析

采用EpiData 3.1 軟件錄入數據，SPSS 26.0 軟件和R4.3.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均值±標準差（）表示，非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示。計數資料用例數和百分率（%）表示。不同性別間的差異性比較采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。TyG及其衍生指數均根據四分位數進行分組，以各組變量的中位數作為連續變量帶入回歸模型進行趨勢性檢驗，并應用限制性立方樣條結合logistic 回歸分析模型分析TyG 及其衍生指數與血壓異常的劑量-反應關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基本特征

共納入1 572 例研究對象，平均年齡為（14.8±1.5）歲，其中男生969例（61.64%），女生603 例（38.36%）。男女青少年的年齡、身高、體重、SBP、DBP、FPG、HDL-C、TG、TyG-BMI 及TyG-WC比較的差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 研究對象的基本特征

2.2 青少年TyG及其衍生指數不同水平下血壓異常的風險

以血壓異常為因變量，TyG及其衍生指數為自變量進行多因素logistic 回歸分析，結果顯示：在調整年齡、性別、吸煙、飲酒和高血壓家族史等變量后，TyG最高四分位數組、TyG-BMI最高四分位數組及TyG-WC最高四分位數組發生血壓異常的風險均高于相應最低四分位數組（P<0.05）。同時，隨著TyG、TyG-BMI、TyG-WC 的升高，青少年血壓異常的風險逐漸增加（P趨勢<0.05）。見表2。

表2 青少年TyG及其衍生指數與血壓異常的logistic回歸分析

2.3 TyG 及其衍生指數與血壓異常風險的性別分層分析

性別分層分析結果顯示，男生TyG最高四分位數組、TyG-BMI 最高四分位數組和TyG-WC 最高四分位數組發生血壓異常的風險均高于相應最低四分位數組（P<0.05）。女生TyG-BMI 最高四分位數組和TyG-WC最高四分位數組發生血壓異常的風險均高于相應最低四分位數組（P<0.05）。男生TyG、TyG-BMI 和TyG-WC 與血壓異常風險呈遞增趨勢（P趨勢<0.05）；女生TyG-BMI和TyG-WC 與血壓異常風險呈遞增趨勢（P趨勢<0.05）。見表3～4。

表3 男生TyG及其衍生指數與血壓異常的logistic回歸分析

表4 女生TyG及其衍生指數與血壓異常的logistic回歸分析

2.4 TyG 及其衍生指數與血壓異常的劑量-反應關系

調整相關混雜因素后，TyG-BMI與血壓異常風險之間存在非線性劑量-反應關系（P總趨勢<0.001，P非線性=0.002），TyG（P總趨勢<0.001，P非線性=0.232）、TyG-WC（P總趨勢<0.001，P非線性=0.224）均與血壓異常風險之間存在線性劑量-反應關系。見圖1。

性別分層分析顯示：男生中TyG（P總趨勢=0.002，P非線性=0.929）、TyG-BMI（P總趨勢<0.001，P非線性=0.126、TyG-WC（P總趨勢<0.001，P非線性=0.843）均與血壓異常風險之間存在線性劑量-反應關系。女生中隨著TyG 升高血壓異常風險呈線性增加（P總趨勢=0.040，P非線性=0.107），而TyG-BMI（P總趨勢<0.001，P非線性=0.010）、TyG-WC（P總趨勢<0.001，P非線性=0.022）均與血壓異常風險之間存在非線性劑量-反應關系。見圖2～3。

圖3 女生TyG及其衍生指數與血壓異常的劑量-反應關系 A：TyG與血壓異常風險之間呈線性劑量-反應關系；B：TyG-BMI 與血壓異常風險之間呈非線性劑量-反應關系；C：TyG-WC 與血壓異常風險之間呈非線性劑量-反應關系。［TyG］三酰甘油-葡萄糖指數；［TyG-BMI］三酰甘油-葡萄糖-體重指數；［TyG-WC］三酰甘油-葡萄糖-腰圍指數。

3 討論

TyG及其衍生指數是胰島素抵抗的簡單替代指標，與高血壓和其他心血管危險因素的發生有關［12-14］。泰國一項針對執法人員的橫斷面研究提示，校正混雜因素后，與TyG及其衍生指數最低四分位數組相比，最高四分位數組患高血壓的風險均增加了2 倍以上［15］。此外，中國一項前瞻性隊列研究報道了TyG及其衍生指數與高血壓進展之間的縱向關系，表明TyG及其衍生指數升高預示著高血壓的風險更高，進展更快［16］。本研究顯示，隨著TyG及其衍生指數四分位數水平的升高，血壓異常的風險逐漸增高，表明TyG及其衍生指數的高水平狀態與血壓異常風險顯著相關，與上述既往研究［15-16］結果一致。

限制性立方樣條模型能夠較好擬合青少年TyG及其衍生指數與血壓異常的發生風險，客觀描述TyG及其衍生指數連續變化與血壓異常的關系，減少主觀對研究指標分段處理導致的信息損失，提高把握度。因此本研究在logistic 回歸模型的基礎上應用限制性立方樣條模型分析TyG及其衍生指數與血壓異常的劑量-反應關系。有研究認為二者存在線性關聯［17-18］，也有研究認為二者存在非線性關聯［19］。本研究中TyG、TyG-WC連續變化與血壓異常之間均呈現線性劑量-反應關系?？赡苡捎谘芯繉ο?、地區、樣本量等因素不同導致各研究間有所差別。目前關于TyG及其衍生指數對形成高血壓的機制尚未完全闡明，可能與胰島素抵抗和內皮功能障礙有關：（1）BMI與腰圍作為脂肪的簡單替代指標，在一定程度上反映體內脂肪組織的沉積。當脂質沉積的量超出脂肪組織的承載范圍時，多余的脂質將會以另外一種形式運送至其他非脂肪組織器官中，例如肝臟、肌肉等，進而導致異位脂質的沉積［20-21］。而異位脂質的沉積與胰島素抵抗密切相關，雖然其他非脂肪組織的脂質沉積與胰島素抵抗之間的相關性存在差異，但是肝臟等器官中脂質含量的降低都與異位脂肪組織胰島素抵抗逆轉有關［22-23］。機體脂質含量過多還會分泌腫瘤壞死因子α等促炎細胞因子引發機體炎性反應，導致代謝紊亂，進而促進胰島素抵抗以及高血壓的發展［24-25］。（2）血糖水平和脂蛋白水平同時升高的個體體內生成的大量自由基將引起氧化應激反應，活性氧簇作為細胞信使激活氧化應激信號通路，進而阻礙胰島素信號轉導通路，導致胰島素抵抗，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，增強促凝活性，并誘導內皮功能障礙，導致高血壓［26-27］。

既往調查性別對TyG衍生指數與心血管等疾病之間關聯的影響的研究得出的結果不一致。例如，Gu等［28］發現，隨著TyG衍生指數的增加，女性高尿酸血癥的風險更高，而在男性中未觀察到這一現象。Cheng等［29］研究顯示，TyG衍生指數與男性和女性主要心腦血管事件均呈線性劑量-反應關系。然而，缺乏關于不同性別青少年TyG衍生指數和高血壓的直接研究證據?？紤]到性別對胰島素抵抗和高血壓風險的影響，闡明性別對TyG衍生指數與高血壓之間關聯的影響有助于降低高血壓風險［30］。本研究進一步按性別分層分析，結果提示TyG 衍生指數與血壓異常之間的劑量-反應關系在不同性別間存在差異。男生中TyG衍生指數與血壓異常的風險之間呈線性劑量-反應關系，而女生中TyG 衍生指數與血壓異常的風險之間呈非線性劑量-反應關系。就性別差異而言，以下幾方面潛在的生物學機制可以解釋這種現象：一方面，男生的內臟脂肪組織比例通常較高，內臟脂肪組織代謝活性更高，產生更多的炎性細胞因子［31］，最終導致男生的胰島素抵抗、血脂異常和血壓異常風險增加。另一方面，男生已被證明具有更高水平的慢性炎癥和內皮功能障礙，這是高血壓發展的關鍵因素。在男生中觀察到的TyG衍生指數與血壓異常之間的相關性更強，可歸因于慢性炎癥和內皮功能障礙水平較高［32］。此外，男女生之間的性激素差異可能導致觀察到的TyG衍生指數與血壓異常風險的性別差異。例如，雌激素已被證明對心血管系統具有保護作用，可降低高血壓和其他心血管疾病的風險。相反，睪酮等雄激素會誘導胰島素抵抗，進而導致TyG衍生指數水平升高，隨后高血壓風險增加［33-34］。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究沒有使用胰島素抵抗的金標準評估胰島素抵抗，因此無法得知真正的胰島素水平；其次，納入的研究對象僅來自銀川市12～18歲青少年，研究結果無法推廣至其他地區。另外，由于本研究為橫斷面研究，無法進行TyG及其衍生指數與血壓異常的因果推斷，未來有必要在大規模的前瞻性隊列研究人群中進一步證實。

綜上所述，本研究顯示，在青少年人群中，TyG、TyG-BMI 和TyG-WC 的升高與血壓異常呈線性或非線性劑量-反應關系；且隨著TyG 及衍生指數水平升高，血壓異常風險逐漸升高。因此，TyG及衍生指數有潛力成為一種具有成本效益的監測指標，并可能在未來血壓異常分層管理中作為一種可獲得的補充監測方法。

作者貢獻聲明：田梅負責數據分析、論文撰寫；馬曉燕、佟玲玲、賈磊娜負責數據收集、整理和分析；丁文清負責文章的構思、設計與修改。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。