恩替卡韋治療慢性乙型肝炎獲得病毒學應答后肝纖維化逆轉影響因素研究

苗 亮, 賈春輝, 陳寒冬, 刁 青, 谷志勇, 李旭麗

秦皇島市第三醫院1.感染科;2.肝病科,河北 秦皇島 066000

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B,HBV)持續感染而引起的肝慢性炎癥性疾病[1]。恩替卡韋是一種抑制HBV復制的抗病毒藥物,能夠幫助慢性乙型肝炎患者獲得病毒學持續應答,使病情得到有效緩解,明顯減輕肝組織損傷程度,為臨床常用藥物之一[2]。有研究報道,部分慢性乙型肝炎患者通過抗病毒治療獲得病毒學應答后,肝纖維化仍在進展,甚至可能進展為肝癌[3]。肝纖維化是慢性乙型肝炎發展為肝硬化的重要病理基礎,肝硬化的發展過程中,肝硬化相關并發癥及肝癌的發病率與病死率隨之升高[4]。本研究旨在探討恩替卡韋治療慢性乙型肝炎獲得病毒學應答后肝纖維化逆轉的影響因素?，F報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取秦皇島市第三醫院自2013年10月至2016年6月收治的219例慢性乙型肝炎患者為研究對象。納入標準:符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中關于慢性乙型肝炎的相關診斷標準;無心、肝、腦、腎及造血系統等重大疾病者;合并精神疾病者。排除標準:合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒等其他病毒感染者;合并肝癌、胃癌等惡性腫瘤疾病者;合并其他類型肝疾病者;妊娠期或哺乳期女性。根據是否存在肝纖維化逆轉將193例獲得病毒學應答的患者分為肝纖維化逆轉組(n=86)與無肝纖維化逆轉組(n=107)[6]。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均給予恩替卡韋(福建廣生堂藥業有限公司,國藥準字H20110172,規格0.5 mg)治療,0.5 mg/次,1次/d。所有患者均持續治療78周,并獲得5年隨訪。

1.3 觀察指標 記錄患者治療后78周的病毒學應答率、丙氨酸氨基轉移酶(alanine amiotransferase,ALT)復常率。記錄并比較患者治療前后的病毒載量、肝功能、肝硬化指標,包括乙肝病毒脫氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid,HBV-DNA)、ALT、血小板計數(platelet count,PLT)、天門冬氨酸氨基轉氨酶(aspartate aminonenenebb aminotransferase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,TbiL)、白蛋白(albumin,ALB)、谷草轉氨酶與血小板比值(ratio of glutamic transaminase to platelet,APRI)、肝纖維化4因子指數(four factor index of liver fibrosis,FIB4)。比較患者治療前后肝纖維化指標,包括肝硬度值、血清Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)、層粘連蛋白(laminin,LN)、透明質酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型膠原N端肽(type Ⅲ collagen N-terminal peptide,PC-Ⅲ)水平。比較肝纖維化逆轉組與無肝纖維化逆轉組患者性別、年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史、治療前血清膽堿酯酶(cholinesterase,CHE)、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、ALT、PLT、AST、TbiL、HBV-DNA、APRI、FIB4水平、肝硬度值等。

2 結果

2.1 抗病毒治療臨床結局、ALT復常率 治療后78周,219例患者的病毒學應答率為88.13%(193/219),ALT復常率為89.95%(197/219)。

2.2 患者治療前后病毒載量、肝功能、肝硬化指標比較 治療后78周,患者血清HBV-DNA、ALT、PLT、AST、TbiL、APRI、FIB4水平均低于治療前,血清ALB水平高于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后病毒載量、肝功能、肝硬化指標比較

2.3 患者治療前后肝纖維化指標比較 治療后78周,患者肝硬度值、血清Ⅳ-C、LN、HA、PC-Ⅲ水平均低于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 患者治療前后肝纖維化指標比較

2.4 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎獲得病毒學應答后肝纖維化逆轉的單因素分析 兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史及治療前血清CHE、GGT、ALT、AST、TbiL、FIB4水平等比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。無肝纖維化逆轉組患者治療前血清HBV-DNA、APRI水平及肝硬度值均高于肝纖維化逆轉組,治療前血清PLT水平低于肝纖維化逆轉組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 肝纖維化逆轉組與無肝纖維化逆轉組臨床資料比較/例(百分率/%)

2.5 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎獲得病毒學應答后肝纖維化逆轉的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示,治療前血清PLT水平低、肝硬度值高均為影響恩替卡韋治療慢性乙型肝炎獲得病毒學應答后肝纖維化逆轉的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

3 討論

慢性乙型肝炎發病的本質原因為HBV感染,HBV持續復制引發的慢性反復肝損傷,容易導致慢性乙型肝炎發展至肝纖維化。肝纖維化是肝硬化發展過程中的必經階段,因此,慢性乙型肝炎患者如未得到及時治療,可進一步發展為肝硬化[7]。對慢性乙型肝炎患者積極進行抗病毒治療能夠有效抑制HBV-DNA的復制,進一步減輕患者肝細胞的炎癥損傷。恩替卡韋是一種核苷(酸)類似物,常被用于HBV感染性疾病的治療[8]。慢性乙型肝炎經過抗病毒治療后獲得病毒學應答是肝纖維化逆轉的首要條件,但仍有部分患者在獲得病毒學應答肝纖維化仍無逆轉。

慢性乙型肝炎患者HBV持續復制可引發慢性反復肝損傷,ALT、PLT、AST、TbiL、ALB均為臨床常見的肝功能指標。ALT、PLT、AST、TbiL水平越低,ALB越高,患者肝功能越好[9]。Ⅳ-C、LN、HA、PC-Ⅲ均為臨床常見的肝纖維化指標,其水平越高,患者肝纖維化越嚴重[10]。有研究報道,APRI、FIB4在肝纖維化和肝硬化的診斷中具有較高的準確度,其水平與病情嚴重程度呈正比[11]。本研究結果顯示,治療后78周,219例患者的病毒學應答率為88.13%,ALT復常率為89.95%,且血清HBV-DNA、ALT、PLT、AST、TbiL、APRI、FIB4、Ⅳ-C、LN、HA、PC-Ⅲ水平及肝硬度值均降低,血清ALB水平均升高。這提示,恩替卡韋可有效降低慢性乙型肝炎患者HBV-DNA載量,改善患者肝功能及APRI、FIB4水平,并減輕肝纖維化,提高ALT復常率,有助于患者獲得病毒學應答。分析其原因可能為,恩替卡韋是一種強效的選擇性鳥嘌呤核苷類似物,對HBV多聚酶的抑制作用較強,可通過磷酸化轉變為三磷酸鹽,進一步抑制HBV多聚酶活性,進而有效降低慢性乙型肝炎患者HBV含量[12-14]。本研究結果還發現,無肝纖維化逆轉組患者治療前血清HBV-DNA、APRI水平及肝硬度值均高于肝纖維化逆轉組,血清PLT水平低于肝纖維化逆轉組。進一步進行多因素Logistic回歸分析結果顯示,治療前血清PLT水平低、肝硬度值高均為影響恩替卡韋治療慢性乙型肝炎獲得病毒學應答后肝纖維化逆轉的影響因素(P<0.05)。分析其原因可能為:PLT可用于評估慢性乙型肝炎肝纖維化程度,當患者發生肝纖維化后,肝實質生成PLT生成素的過程會受到影響,進一步影響患者PLT的生成[15-16];隨著肝纖維化進展,可引發脾功能亢進、脾大、門靜脈高壓、外周血PLT破壞增多等,進而會導致PLT數值下降[17-18]。有研究報道,抗病毒治療后肝硬度值下降速度與肝纖維化逆轉有關[19]。肝纖維化診斷及治療共識認為,慢性乙型肝炎患者在ALT<5倍正常值上限、總膽紅素正常的情況下,當肝硬度值>17.0 kPa,可考慮肝硬化,而肝硬化很難逆轉[20]。

綜上所述,恩替卡韋在慢性乙型肝炎的治療中具有較好應用效果,有助于患者獲得病毒學應答,治療前血清PLT水平低、肝硬度值高均為恩替卡韋治療慢性乙型肝炎獲得病毒學應答后肝纖維化逆轉的影響因素。