下肢動脈腔內血管成形術聯合創面局部應用胰島素治療糖尿病足潰瘍的臨床效果研究

劉 飛，宋慶宏，魏成志，吳 楠，崔洪雨，劉漢沖

隨著經濟社會發展，人們生活水平的提高，現代的飲食方式和習慣已經導致2 型糖尿病成為40歲以上人群常見的代謝紊亂性疾病，并有逐年增加的趨勢。在糖尿病的治療中，糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcers，DFU）是一種常見的遠期并發癥。糖尿病患者在合并下肢外周動脈疾?。╬eripheral arterial disease of lower limbs，PAD）時更容易發生DFU?；加蠨FU 的糖尿病患者在發生局部嚴重感染或壞疽時常需要截肢，以控制下肢感染的進展[1]。美國糖尿病聯合會控制中心報告稱每年新增的5%糖尿病患者中，有約1%的患者因DFU截肢。在美國，每20 s 就有1 例糖尿病患者入院接受下肢截肢[2-3]。在DFU 治療中，合并PAD 的患者，因其足部血供差，行截肢術后存在局部創面愈合延遲甚至不愈合的情況。因此手術開通狹窄及閉塞血管，恢復遠端血供，對于其潰瘍愈合及截肢術后創面的愈合有重要意義。

有研究表明，胰島素溶液在創面局部的濕敷、創面周圍點狀注射可促進局部組織細胞糖代謝、降低局部血糖水平，進而可減少創面炎癥因子的表達，對創面愈合起到促進作用[4]。目前，下肢動脈經皮腔內血管成形術（PTA）在糖尿病足合并下肢動脈硬化閉塞癥的患者中應用越來越廣泛，但在聯合局部應用胰島素方面的研究卻未見報道，本研究擬觀察PTA 聯合應用胰島素后對于創面愈合情況的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年8 月—2023 年8 月我院收治的糖尿病足合并PAD 患者65 例。根據治療方法不同，將上述患者分為觀察組30 例和對照組35 例。兩組患者一般資料對比無顯著性差異（P＞0.05，表1）；兩組患者糖尿病足Wagner 分級、Rutherford 分級、Fontain 分期及疼痛分級對比無顯著性差異（P＞0.05，表2）。具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（審批號：2020 年快審第c05 號）。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組術前Wanger 分級、Fontain 分期、Rutherford 分級及疼痛分級比較

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 1）符合2020 年美國糖尿病學會定義的糖尿病及糖尿病足的診斷標準[5]；2）符合下肢動脈硬化閉塞癥診斷標準[6]，且均接受下肢動脈PTA 治療；3）糖尿病足Wagner 分級1～4 級；4）具有正常的認知和溝通能力；5）入組前2 周內創面局部未使用胰島素治療；6）臨床資料完整；7）對本研究知情同意。

1.2.2 排除標準 1）有明確證據表明足部損傷由糖尿病以外的其他原因引起者；2）合并重要臟器嚴重疾病者；3）過敏體質或對外用胰島素過敏者；4）合并糖尿病酮癥酸中毒等其他嚴重并發癥者；5）由于病情進展需要更換其他治療方案，如病情嚴重需行踝關節以上肢體截肢手術；6）隨訪過程中出現心腦血管意外死亡的患者。

1.3 治療方法 兩組患者均行下肢動脈PTA 手術治療，行球囊擴張或支架植入及取栓等。具體操作如下：術前行腹主動脈及雙下肢動脈CT 血管造影術（CTA）檢查，明確病變位置，制定手術方案；根據病變情況選擇一側股動脈或一側肱動脈為手術入路，采用Seldinger 法穿刺動脈，根據患者體質量經靜脈給予肝素化；應用不同型號導絲配合多功能導管探通病變血管，并用球囊進行擴張，如出現局部夾層、擴張后管腔回縮、通暢性不滿意等情況，即行動脈支架植入；合并血栓形成的患者，行動脈切開用Fogarty 導管取栓或行Rotarex 機械血栓清除。兩組患者常規治療包括：控制血壓血糖、抗感染等，按照營養科?？茣\意見，指導糖尿病飲食，包括增加富含粗纖維的食物攝入，減少高糖、高脂肪食物攝入等；用藥指導，囑患者按時、按量用藥，進行運動指導等。

1.3.1 對照組治療方法 術后當日采用傳統外科換藥，1 次/d，換藥時常規安爾碘消毒創周及創面，剪除漂浮游離壞死組織，凡士林紗布覆蓋創面，無菌敷料包扎。

1.3.2 觀察組治療方法 術后當日采用精蛋白生物合成人胰島素注射液3 U 混合到5 mL 生理鹽水中，進行創面基底部、周圍及皮下多點注射。傷口換藥1 次/d，換藥時用安爾碘消毒創周及創面，剪除漂浮游離壞死組織，用生理鹽水沖洗創面后，采用胰島素1 U 加入到10 mL 生理鹽水中浸泡紗布覆蓋創面，無菌敷料包扎。兩組患者治療周期均為4 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 血糖水平 治療前抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心分離血清冷凍保存待測，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖水平，離子交換層析法檢測糖化血紅蛋白水平。

1.4.2 踝肱指數（ABI） 應用水銀血壓計測量雙上肢動脈收縮壓并記錄，應用超聲多普勒聽診儀及水銀血壓計測量雙側足背動脈及脛后動脈收縮壓并記錄。ABI 計算方法是踝部動脈（脛后動脈及足背動脈）收縮壓與上臂收縮壓（取左右手臂數值高的一側）的比值，正常值為1.00～1.40，0.91～0.99 為臨界值，ABI≤0.90 可診斷為下肢缺血；0.70～0.90 為輕度缺血，0.40～0.69 為中度缺血，ABI＜0.40 為重度缺血（critical limb ischemia，CLI）。

1.4.3 創面面積測量 采用直角測量尺測量創面面積，具體步驟如下：用無菌鹽水清潔創面及周圍區域，用無菌紗布擦干創面，將測量尺放置在創面旁邊，確保與創面邊緣平行，將測量尺的零刻度與創面的一側邊緣對齊，在創面的對側邊緣讀取測量尺上的測量值，記錄為平方厘米（cm2）[7]。

1.4.4 療效觀察 根據《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[8]進行判定，顯效：治療后患者靜息痛完全消失，跛行距離根據Rutherford 分級提高2 級或跛行消失，糖尿病足Wagner 分級[9]改善2 級或以上；有效：治療后患者疼痛分級下降1 級，Rutherford 分級提高1 級，糖尿病足Wagner 分級改善1 級；無效：治療后跛行距離及靜息痛無明顯改善，或出現病情加重，糖尿病足Wagner 分級無改善?？傆行?（顯效+有效）/總人數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示，比較采用卡方檢驗；組內數據比較采用單因素重復測量方差分析；檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后ABI 情況比較 術后2 d、2周及4 周，兩組ABI 比較無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后4 周的ABI 均較術前明顯提高（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者手術前后ABI 比較

2.2 兩組患者治療前后創面愈合情況比較 兩組患者在術后2 周和4 周時，觀察組創面面積明顯小于對照組。兩組患者術后2 周和4 周時的創面面積較術前均明顯縮?。≒＜0.05，表4）。

表4 兩組患者治療前后創面面積比較（cm2）

2.3 兩組有效率對比 治療4 周后，觀察組中顯效11 例，有效18 例，無效1 例；總有效率96.67%；對照組中顯效4 例，有效24 例，無效7 例；總有效率80.0%。觀察組有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.158，P=0.041）。

3 討論

研究表明，血糖水平的升高會損傷動脈血管內皮細胞，因此糖尿病患者容易并發動脈硬化閉塞性病變，糖尿病足早期，患者足部皮膚保護層出現局部感染，同時表皮層開始損傷。潰瘍發生后感染會逐漸加重，嚴重時出現深部組織感染、骨髓炎及肢體壞疽，并且多伴有明顯的周圍神經病變，最終導致足部缺血壞疽，出現DFU[10]。DFU 患者受全身血糖水平升高的影響，其創面周圍組織存在炎癥因子的高表達，而這也是DFU 潰瘍經久不愈的重要影響因素[4]。

因此，DFU 創面局部的血供對于其創面愈合起到關鍵的作用，血供的改善可使組織攜氧能力增加、炎癥反應降低，從而使創面加速愈合。因此對于DFU 合并下肢動脈硬化閉塞癥（ASO）的患者來說，開通病變血管顯得尤為重要。由于這部分患者病變多累及膝下動脈，傳統搭橋手術無法解決遠端血供。隨著近年來血管腔內介入技術的發展，其病變血管開通率越來越高，可有效擴張病變血管，且可維持較長時間的血管通暢性[11]。本研究發現，DFU 合并下肢ASO 患者年齡普遍偏大，部分為75歲以上高齡患者，耐受手術能力相對較差，很難開展如搭橋手術等風險相對較高的開放性手術。而血管腔內介入術只需要進行局部麻醉，并通過導絲導管及球囊或支架等方式打通狹窄、閉塞的血管通道，創傷小，短期內可快速恢復患者的足部血運，同時可降低心腦血管意外風險[12-13]。本研究結果顯示，兩組患者在4 周的治療觀察期內，下肢動脈PTA 術后ABI 均較術前有較明顯改善。兩組患者的創面面積，在治療2 周及4 周時較治療前均有減少。ABI 作為下肢缺血程度評估的指標，可以反映下肢血液灌注情況，其測量操作相對簡單，目前常規應用于下肢動脈PTA 術后的隨訪。本研究結果表明，下肢PTA 手術可改善DFU 合并下肢ASO 患者下肢血供，而血供的改善對創面潰瘍的愈合有促進作用。

研究表明，組織細胞可以通過主動攝取或擴散作用獲取胰島素，調節自身糖代謝和產生能量[14]。另外，胰島素可以減輕局部炎癥反應，促進成纖維細胞的生長和膠原的合成。因此，局部應用胰島素對創面愈合具有重要的促進作用[15-16]。Ong 等[4]研究發現，局部應用胰島素具有潛在促進表皮干細胞增殖的效果。本次研究的結果顯示，觀察組與對照組患者在下肢PTA 手術后的ABI 對比無顯著性差異。在治療4 周后，觀察組創面愈合情況明顯優于對照組。這表明在保證下肢局部血供的情況下，創面局部加用胰島素可對創面的愈合起到促進作用。本研究結果顯示，在有效率方面，觀察組明顯優于對照組。表明下肢PTA 手術聯合創面局部應用胰島素治療DFU 可顯著降低患者Wanger 分級，促進創面愈合，臨床效果確切。

組織清創術是治療DFU 創面的基本方法。外科清創通過剪除壞死組織、清潔創面、控制創面感染等方式減少創面炎性滲出，為肉芽組織的生長提供良好的微環境。另外，創面負壓吸引（negative pressure/Acupuncture wound therapy，NPWT）、高壓氧治療亦可促進DFU 創面愈合。其中NPWT 可通過持續清除創面毒性分解產物、隔絕外界污染、促進局部微循環等機制加速肉芽組織生長，從而促進創面愈合[17-18]。高壓氧治療可顯著提高組織攜氧能力，從而提高糖尿病患者的內皮細胞一氧化氮合酶活性，促進一氧化氮生成，增加祖細胞聚集和活化，從而加速毛細血管及組織再生，促進創面愈合[19]。

目前關于DFU 創面愈合的分子生物學機制尚無定論。有研究表明，基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinases-2，MMP-2）可降解細胞外基質，因此在創面愈合過程中，其表達水平越低，越有利于創面愈合?；|金屬蛋白酶組織抑制因子-1（issue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）能特異性地抑制MMP-2 的活化，因此TIMP-1 的高表達對于創面的愈合起到促進作用[15]。一項高壓氧治療DFU 的研究發現，HBO 可顯著促進TIMP-1 的表達，并推測此為HBO 促進DFU 創面愈合的可能機制[19]。對于PTA 術后局部血運的改善是否可降低局部炎癥因子釋放、促進表皮干細胞增殖、成纖維細胞生長等，可在進一步的研究中進行探索。

綜上所述，下肢動脈PTA 手術聯合創面局部應用胰島素治療可以顯著改善DFU 合并下肢ASO 患者下肢血供情況、促進創面愈合，是一種值得推薦的DFU 合并下肢ASO 的治療方法，具備確切的臨床效果。