茵陳蒿湯治療熱重于濕證阻塞性黃疸患者的臨床療效研究

劉軍艦，袁紅霞，張井虹，陳 帥，張德林，李鴻俠，李忠廉，張西波

阻塞性黃疸可引起高膽紅素血癥、肝功能異常，對于膽道術后這些改變，單純的西醫治療恢復緩慢且有可能加重。已有研究表明，中藥可有效改善患者圍手術期臨床癥狀，加快利膽減黃、改善肝功能[1-2]。本臨床研究通過觀察性研究，旨在探討茵陳蒿湯對阻塞性黃疸熱重于濕證患者膽道術后黃疸、肝功能及中醫臨床癥狀的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月—2021 年12 月天津市南開醫院收治的熱重于濕證阻塞性黃疸（良、惡性膽道梗阻均可）96 例，均因膽道梗阻造成術前有黃疸癥狀，所有患者行手術、內鏡取石或置入膽道支架等操作解除梗阻。本研究經天津市南開醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理批件號：NKYY_YXKT_IRB_2019_004_01）。

1.2 診斷標準 西醫診斷參照 《Surgery of the liver, biliary tract and pancrea》[3]及《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[4]。1）腹部疼痛，伴或不伴寒戰發熱，皮膚黏膜及鞏膜黃染，小便色黃，伴或不伴大便白陶土樣改變。2）術前實驗室血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）＞34.2 μmol/L，其中直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL） 占總膽紅素50%以上。3）術前影像學檢查（CT、腹部彩超、磁共振胰膽管成像、超聲內鏡、內鏡下逆行胰膽管造影術）可證實的膽道梗阻。中醫證型診斷參考張仲景《金匱要略·黃疸病脈證并治第十五》《黃疸診療指南》[5]《中醫內科學》[6]常見癥狀進行認真制定。熱重于濕證主癥：1）全身發黃，色澤鮮明；2）右脅疼痛而拒按；3）大便秘結，小便赤黃、短少。次癥：1）壯熱口渴；2）口干口苦，惡心嘔吐；3）脘腹脹滿；舌脈：舌紅，苔黃膩或黃糙，脈弦滑或滑數。證型診斷評判標準為主癥（≥2 項）加次癥（≥2 項），同時結合舌脈象。

1.3 納入、排除標準

1.3.1 納入標準 1）符合1.2 的西醫、中醫診斷標準；2）年齡在18～75 歲之間，有獨立行為能力者；3）同意配合治療者。

1.3.2 排除標準 1）合并其他嚴重影響肝功能、黃疸指標疾患的患者；2）伴有嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病，不耐受麻醉、手術患者；3）4 周內服用過肝臟毒性藥物的患者；4）4 周內參加過其他藥物臨床實驗；5）入院前2 周內服用過其他保肝藥及利膽藥物；6）根據研究者判斷，容易造成失訪者，或不宜入選的其他原因。

1.4 病例脫落、剔除標準 1）入組后因各種原因不能按規定遵從醫囑堅持服用藥者；2）治療過程中使用試驗藥物以外的利膽退黃藥物；3）治療過程中因嚴重不良事件而不能繼續接受試驗者；4）病情出現變化或臨床試驗過程中出現排除標準相關疾病者。

1.5 樣本量估算 本研究采用隨機對照研究方法，將所納入病例隨機分為治療組和對照組。治療組為中藥聯合常規治療組，對照組為常規治療組。主要觀察指標為膽紅素水平及肝功能水平。據既往文獻報道估計，對照組TBIL 平均值為42.99（區間為31.95～57.4）；治療組實施中藥干預7 d 后，估計TBIL 平均值為19.9（區間為16.4～22.1）。設α 為0.05（雙側），檢驗效力1-β為0.8，治療組與對照組樣本量比例為1∶1。利用G*power 3.1.9.7 軟件進行計算，得出實驗組和對照組的樣本量均為43 例?？紤]到研究對象可能存在脫落率，假設為10%。因此總樣本量定為96 例。

1.6 隨機化分組 本研究使用隨機分組，使用SPSS 軟件對樣本量進行編號001，002，003···096，編號由小到大對應患者手術完成時間的先后順序，將膽道術后的患者通過軟件按照1∶1 比例，隨機分為治療組和對照組，每組48 例。

1.7 分組及治療方法

1.7.1 對照組 西醫常規治療：1）術后禁食水12 h；2）術后第1 天起，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（思美泰）1000 mg/d×7 d[7]；3）術后給予抗感染；4）術后糾正水、電解質和酸堿平衡及營養支持等；5）術后止痛：根據患者情況可給予鹽酸布桂嗪、氯諾西康、哌替啶等止痛藥物，不超過術后48 h；6）術后合并癥處理：對患者合并有其他基礎病采取相應的西醫治療措施；7）為避免試驗干擾，不加用其他中醫治療措施（如穴位敷貼、針灸、紅外線照射等）。

1.7.2 治療組 常規治療聯合中醫辨證論治，在西醫常規治療的基礎上，術后第1 天開始加用茵陳蒿湯（顆粒劑，由天津市南開醫院顆粒藥房制備）。茵陳蒿湯出自《傷寒論》：茵陳30 g，梔子20 g，大黃10 g。服用方法：1 袋/次，2 次/d，早晚200 mL，溫開水沖服或胃管注入。

1.8 觀察指標

1.8.1 患者癥狀與體征量化評分 參照黃疸（原發性硬化性膽管炎）中醫診療方案（2018 年版）、黃疸（淤膽型肝炎）中醫診療方案（2018 年版），根據中醫臨床癥狀量化評分，包括主要證候：身目發黃，根據嚴重程度分為無、輕、中、重，分別計為0、2、4、6 分；次要證候：肋脅疼痛、小便色黃、小便量少、大便秘結、倦怠乏力、神疲懶言、口干口苦、納差、脘痞腹脹、皮膚瘙癢，根據嚴重程度分為無、輕、中、重，分別計為0、1、2、3 分，評分越高，癥狀越嚴重。兩組患者在入院后進行減黃治療后，第1 天和第7 天記錄上述情況的有無和程度，第7 天為本研究時間截止點。

1.8.2 生化指標 術后1 d、術后7 d 各抽取患者空腹狀態下外周血，術后1 d、7 d 留取24 h 尿，送天津市中西醫結合醫院檢驗科生化室，測定TBIL、DBIL、谷丙轉氨酶(ALT)、谷氨酰轉移酶（GGT）、血總膽汁酸(TBA)、尿TBA、24 h 尿量。

1.8.3 療效評價 參考中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》，結合肝功能檢測結果進行療效評價，中醫證候積分減少率（%）=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。治愈：黃疸消退，其他癥狀消失或基本消失（中醫證候積分減少率≥95%），實驗室指標基本正常；顯效：黃疸大部分消退，臨床癥狀明顯減輕（中醫證候積分減少率≥70%），TBIL、DBIL、ALT、GGT、血TBA 降低≥80%，其他實驗室指標明顯好轉；有效：黃疸部分消退，臨床癥狀減輕（中醫證候積分減少率≥30%），TBIL、DBIL、ALT、GGT、血TBA 降低≥50%，其他實驗室指標好轉；無效：黃疸不退或加深，臨床癥狀改善不明顯（中醫證候積分減少率＜30%），TBIL、DBIL、ALT、GGT、血TBA 指標改善不明顯。根據療效評價標準，總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.9 不良事件 在治療過程中，若有患者出現不良反應，需要及時、完整、真實填寫不良事件表，具體填寫內容包括不良事件名稱、開始發生時間和結束時間、特點及程度，是否與試驗藥物有關，糾正治療的措施，預后轉歸，是否因不良事件而退出試驗等。

1.10 統計學分析 采用SPSS 26.0 軟件進行統計分析。非正態分布計量資料以中位數和四分位數間距[M(P25，P75)]表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 原計劃納入96 例患者，觀察期間治療組1 例因依從性差而脫落，最終試驗組共完成研究47 例；對照組1 例因依從性差脫落，1 例因住院治療期間出現急性心肌梗死脫落，最終對照組共完成研究46 例。兩組性別、年齡、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病、是否有腹部手術史、是否為惡性阻塞性黃疸、梗阻時間是否大于7 d、美國麻醉醫師協會 （American Society of Anesthesiologists, ASA）分級、肝功能Child-Pugh 分級等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床療效 治療組有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者有效率比較

2.3 中醫證候評分 治療前，兩組間中醫癥狀量化總評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組在中醫臨床癥狀改善方面均有效，且治療組中醫癥狀量化評分低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組中醫臨床癥狀量化總評分比較[M(P25，P75)]

表4 兩組中醫臨床癥狀量化總評分比較[M(P25，P75)]

2.4 生化指標 與術后第1 天比較，兩組患者解除膽道梗阻后第7 天TBIL、DBIL、ALT、GGT、血TBA 均有所降低（P＜0.05），與對照組比較，治療組降低更加明顯（P＜0.05）；兩組患者尿TBA、24 h 尿量均增加（P＜0.05），與對照組比較，治療組增加更加明顯（P＜0.05）。

2.5 不良反應發生率 對照組有1 例消化不良、1例惡心，而觀察組有1 例消化不良、1 例惡心、1 例口干，兩組不良反應發生率分別為6.38%、4.35%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

中醫并無“阻塞性黃疸”的論述，其相關疾病散見于“脅痛”“黃疸”等相關論述。張仲景對濕熱內阻致黃之病機總結性提出“諸病黃家，但利其小便”的治療原則。其中代表方劑，如清熱利濕之茵陳蒿湯、茵陳五苓散等。宋·竇材也指出陽黃實證的治則為清濕熱、利小便。元·朱丹溪在《丹溪心法·疸三十七》中最早明確分辨出濕熱輕重、多少，并照顧兼證，據此加減用藥。明·王肯堂在《證治準繩·黃疸門》中又說“大法利小便，除濕熱”。另外，明·張景岳在《景岳全書·黃疸》中又說：“陽黃證多以脾濕不流，郁熱所致，必須清火邪、利小水，火清則溺自清，溺清則黃必盡退”。對于具體如何選擇清熱利濕的方劑，清·李惺菴在《證治匯補·黃疸》中記載：“病屬里證便閉者，攻之；溺澀者，利之；二便利者，清解之”?？傮w來說，針對濕熱內阻致黃之病機，歷代醫家多采用“導邪外出”的方法，其中“利其小便”使“黃從小便出”是其中最受推崇的治療方法。

膽汁淤積因膽汁分泌和排泄受損，導致腸道內膽汁缺乏，肝臟和體循環中潛在的有毒膽汁酸積累[8]。膽管水平的膽汁分泌和排泄受損可由阻塞以及炎性過程引起，其中最主要、最常見的原因即為阻塞性黃疸[9-10]。P450 3A4 酶（cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4，CYP3A4）將膽汁酸羥基化后轉化為更具親水性的化合物[11]。除羥基化外，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶 1A1（UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1，UGT1A1）催化的膽汁酸綴合反應是膽汁酸解毒的重要機制。膽汁酸醛化后變為極性，其水溶性增高可加速腎臟排泄[12]。多藥耐藥相關蛋白(multidrug resistance-associated proteins，MRPs) 介導了膽汁酸的肝細胞及腎小管細胞基底外側主動轉運，在消除肝細胞解毒產物中起著核心作用[13-14]。阻塞性黃疸引起的膽汁淤積癥與正常腸肝循環的中斷有關，膽汁酸肝臟代謝和肝臟中膽汁酸的基底外側流出增加，然后通過腎臟清除。

本研究結果提示，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片可以改善阻塞性黃疸熱重于濕證患者術后的黃疸及肝功能指標，但速度相對緩慢；合用茵陳蒿湯后可增強對阻塞性黃疸熱重于濕證患者膽道梗阻解除后肝功能的改善作用。阻塞性黃疸發生后，患者可出現明顯的小便量少癥狀，在解除膽道梗阻后，對照組給予常規治療，患者小便量少癥狀可有所改善，試驗組給予茵陳蒿湯治療，可明顯緩解小便量少癥狀；給予茵陳蒿湯治療后，試驗組尿液膽汁酸明顯升高，血膽汁酸降低，這與王伊雯等[15]在大鼠實驗中的研究結果一致?！秲冉洝れ`蘭秘典論》曰：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣?！睙崤c濕結，氣化失司，正津不布，若津液不下行，則小便不利。又因熱蓄于內，水行則澀，亦可致小便不利。小便不利，熱、濕下行之路不暢，若散漫于肌膚則“身黃如橘子色”。服茵陳蒿湯后“小便當利”，濕熱之邪亦隨之下泄，即“黃從小便出”。本研究綜合臨床癥狀與實驗指標，進行疾病療效評價，治療后兩組中醫癥狀量化總評分均有所降低，但治療組中醫癥狀量化評分低于對照組；疾病治療總有效率治療組優于對照組。

綜上所述，阻塞性黃疸熱重于濕證患者膽道梗阻解除后，常規治療配合茵陳蒿湯可以促進患者膽汁酸腎臟排泄，加速黃疸消退，保護肝功能，有效改善患者中醫臨床癥狀，提高患者的臨床治療有效率。