兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥情況及影響因素

陳平,李曉英,李紅梅,姜秋波

兒童青少年的精神障礙是主要的社會公共衛生問題之一,早期診斷和適當治療至關重要[1],抗抑郁藥是兒童青少年常見精神障礙如抑郁癥、焦慮癥、強迫癥等的主要治療藥物[2]。早期美國食品藥品監督管理局(FDA)研究發現抗抑郁藥在兒童青少年中使用的自殺風險,并命令藥品公司在抗抑郁藥上添加黑框警告[3],國外有研究發現由于黑框警告造成兒童青少年抗抑郁藥處方的減少[4]。而后來一些研究發現抗抑郁藥在兒童青少年中使用是有效安全的無自殺風險[5-7],并且有研究發現超說明書用藥的不良事件很少發生,和說明書內用藥之間差異無統計學意義[8]。目前國內抗抑郁藥的藥品說明書中關于兒童青少年的禁忌較多,因此在使用過程中可能會出現超說明書用藥情況。既往國內對于兒童青少年抗抑郁藥的使用情況了解較少,尤其是超說明書用藥情況,因此本研究將回顧性調查某精神病?？漆t院近年來兒童青少年抗抑郁藥門診應用現狀,為促進我國兒童青少年抗抑郁藥的合理用藥提供臨床數據。

1 對象和方法

1.1 對象 2017年1月至2021年1月在煙臺市萊州榮軍醫院門診就診患者的處方,納入標準:①處方的患者年齡為6～17歲;②處方為抗抑郁藥;③處方的診斷符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)精神和行為障礙分類中抑郁障礙(抑郁發作,復發性抑郁障礙)、焦慮障礙(恐怖性焦慮障礙,驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙等其他焦慮障礙)、強迫障礙等的診斷。排除標準:①患者開具處方后未取藥退掉的處方;②只含有抗抑郁性質中藥的處方。

1.2 方法 患者基本信息及處方用藥相關信息采集:采用自編臨床用藥情況調查表進行回顧性調查,收集內容包括患者性別、年齡、處方抗抑郁藥名稱、開藥醫生職稱、疾病診斷、開處方年份、聯合用藥情況等。通過門診電子處方系統查詢近4年門診就診的兒童青少年患者的處方,對抗抑郁藥處方采用自編調查表記錄患者的一般資料及臨床用藥情況。

抗抑郁藥的兒童青少年超說明書用藥情況分析:由于藥品說明書更新的滯后、精神疾病的復雜性、臨床醫師經驗積累等原因,在尚無有效或更好治療手段等特殊情況下,精神科醫師根據足夠和合理的醫學證據,給予患者全面評估,權衡獲益和風險,減少損害并增加獲益,與患者監護人進行溝通,取得監護人明確知情同意后,會給予患者超說明書用藥,并監測不良反應。本研究依據國家藥物食品監督部門批準的最新版藥品說明書,采集兒童青少年用藥限制情況。藥品說明書中“兒童和青少年的安全性和有效性尚未確定”“在兒童青少年中使用,必須權衡潛在的風險和臨床需要”“謹慎使用”等描述,均視為可以使用;凡“禁用”“不可用于”“不推薦使用”均視為不可使用。本調查中超說明書用藥的抗抑郁藥有帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、艾司西酞普蘭、阿戈美拉汀;未超說明書用藥的抗抑郁藥有舍曲林、西酞普蘭、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、曲唑酮、安非他酮。一張處方中有兩種抗抑郁藥,有一種超說明書則判定此張處方為抗抑郁藥的超說明書用藥。然后進行超說明書用藥情況及相關影響因素分析。

采用 SPSS19.0 統計學軟件對數據進行統計學分析,計量資料分析采用描述統計,影響因素分析通過單因素χ2檢驗,將P<0.05的因素年齡、醫生職稱、疾病診斷、聯合用藥納入二元Logistic回歸模型中進行多因素分析,結果顯示納入的因素預測是否超說明書用藥的準確度為71.6%,模型擬合較好。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 門診抗抑郁藥使用總體情況 門診抗抑郁藥總處方數為63 258張,使用分布情況為兒童(<12歲)處方頻數為140(0.2%),青少年(12～17歲)處方頻數為1 136(1.8%),成人(≥18歲)處方頻數為61 982(98.4%)。其中兒童青少年使用抗抑郁藥的患者1 034例,處方數為1 276張,占比2.0%。兒童青少年抗抑郁藥處方中男520張(40.8%),女756張(59.2%),平均年齡(16.67±1.84)歲。

2.2 兒童青少年各類抗抑郁藥使用情況分析 兒童青少年抗抑郁藥中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的處方數為1 099張(84.7%),去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的處方數為82張(6.3%),其他類的處方數為117張(9.0%)?？挂钟羲幨褂妙l率前三位為艾司西酞普蘭(41.5%)、氟伏沙明(20.8%)、舍曲林(18.0%)。使用單一抗抑郁藥的處方數為1 254張(98.3%),合用2種抗抑郁藥的處方數為22張(1.7%)。見表1。

表1 兒童青少年各類抗抑郁藥使用情況

2.3 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥情況分析 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥的處方數為897張,占比70.3%。對超說明書用藥情況進行分析,結果提示在年齡(χ2=22.908,P<0.01)、醫生職稱(χ2=9.012,P<0.01)、疾病診斷(χ2=23.698,P<0.01)、聯合用藥(χ2=12.728,P<0.01)方面差異無統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥情況單因素分析

2.4 兒童青少年抗抑郁藥超說明書使用的影響因素 將具有顯著差異的因素年齡、醫生職稱、疾病診斷、聯合用藥納入二分類Logistic回歸模型中進行多因素分析,結果為青少年抗抑郁藥超說明書用藥的風險是兒童的2.050倍,高級職稱醫生組超說明書用藥的風險為非高級職稱組的2.281倍;焦慮障礙與抑郁障礙的超說明書用藥風險差異無統計學意義,強迫障礙、其他診斷的患者發生超說明書用藥的風險分別是抑郁障礙的0.683倍、0.493倍;聯合用藥的患者超說明書用藥是不聯合用藥的1.836倍。見表3。

表3 兒童青少年抗抑郁藥超說明書用藥多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究調查發現兒童青少年的門診抗抑郁藥使用占門診總抗抑郁藥的比例較小,占比2.0%,以SSRIs為主,使用頻率前3位為艾司西酞普蘭、氟伏沙明、舍曲林。國內一項對兒童青少年住院患者的抗抑郁藥使用回顧性研究[9]也發現近年來以SSRIs為主,舍曲林、艾司西酞普蘭、氟伏沙明的使用頻率分別排在第1、2、4位,并且發現抗抑郁藥使用以單一用藥為主,508例患者中僅有8例患者有2種抗抑郁藥聯用情況。本研究中也以單一抗抑郁藥的處方為主,占比98.3%,1276張處方中合用2種抗抑郁藥的處方數僅有22張。國外一項對2009年至2016年法國兒童和青少年抗抑郁藥的使用趨勢的研究[10]發現舍曲林是青少年中最常用的處方,而阿米替林是兒童處方中最常見的?？紤]法國研究的時間跨度較大,且與國內的藥品法規、用藥指南、用藥習慣等的不同,結果與本研究近4年的研究結果差異較大,本研究中兒童青少年的艾司西酞普蘭使用最多,而阿米替林處方為零。

超說明書用藥是指將已批準用于臨床的藥物用于非批準的適應證、人群,或采用非批準的用藥途徑和劑量進行使用,又稱藥品說明書外用法。本研究發現兒童青少年超說明書用藥比例較大,為70.30%,提示兒童青少年精神科治療的說明書內用藥遠不能滿足臨床實踐需求。國外兒童青少年超說明書用藥也很常見,一項對2004年至2011年間德國兒童和青少年抗抑郁藥超說明書用藥的程度和風險研究發現,超說明書用藥處方占比從58.0%降低到40.9%,但仍然很常見[8]。另一項對2013年至2018年西班牙初級保健中未成年人抗抑郁藥的使用和超說明書用藥處方的調查發現未成年人抗抑郁藥處方使用率呈逐漸上升趨勢,而超說明書用藥在減少,超說明書用藥處方占比從33.12%降低到28.5%[11]。與德國、西班牙兒童青少年超說明書處方率下降相比,我院2018年至2020年呈現上升趨勢。處方趨勢差異可能是由于研究之間高度異質性、處方實踐中文化差異以及其他治療方案可行性差異等,我院其他治療方案如心理治療發展不完善,可行性差。

本研究對兒童青少年群體的抗抑郁藥超說明用藥因素進行了多因素分析后得到年齡、疾病診斷、醫師職稱、聯合用藥為影響因素。國內一項研究[12]調查了某三甲精神疾病?？漆t院住院患者超說明書用藥現況并分析相關影響因素,發現超說明書用藥現象普遍存在,超說明書用藥的影響因素為用藥數目、疾病診斷、醫師職稱,研究結果與本研究較為一致。本研究中青少年較兒童更易出現超說明書用藥情況,從安全性及耐受性考慮,醫生對兒童的超說明書用藥更謹慎。強迫障礙較抑郁障礙超說明書用藥情況少,跟我院使用頻率較高舍曲林為治療兒童青少年強迫癥常用藥物有關,舍曲林為說明書內用藥。高級職稱醫生較非高級職稱超說明書用藥多,究其原因高職稱醫生會依據長期積累的臨床經驗或者文獻資料為達到預期治療目的給予超說明書用藥。聯合用藥的患者可能與患者病情慢性化、藥物療效不佳有關,醫生更可能會采取超說明書用藥的方法治療。

綜上所述,兒童青少年門診抗抑郁藥使用以SSRIs類為主,超說明書用藥現象較常見,受多種因素的影響。因此,建議關注兒童青少年精神疾病的藥物治療證據,及時更新滯后的說明書,使用藥更加合理合法化。

不足之處在于本研究為單中心的精神病?？漆t院調查,收集到的樣本量有限,部分影響因素未納入,尚需要開展不同地區、不同級別醫療單位的協作研究,以全面了解國內兒童青少年抗抑郁藥應用現狀。