羅沙司他聯合蔗糖鐵治療對MHD患者鐵代謝及氧化應激的影響

落恒,龐敏娜,曲曉曉,賀翠芳,劉紅艷,喬茜

(運城市中心醫院腎內科,山西 運城 044000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)發病率位居全球慢性疾病第三,中國近1.2億人患有CKD[1]。腎性貧血是CKD常見的并發癥,其發病機制主要與促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)合成量缺乏而無法滿足紅細胞生成條件有關,加上體內毒素積累不利于紅細胞合成和代謝,均加重貧血,不僅影響患者的生活質量,而且會增加其住院概率和死亡風險[2-3]。目前,臨床主要采取紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)和補充鐵劑治療,其中蔗糖鐵注射液是公認安全性最佳的靜脈注射鐵劑[4],能較好改善缺鐵和貧血癥狀。但部分維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者由于自身鐵代謝異?；虿灰勒蔗t囑進行補鐵治療,會出現鐵過載情況,加重機體氧化應激和貧血反應,增加感染和心血管事件發生風險[5-6]。因此,采取更為高效、安全性高、風險低的藥物糾正MHD患者腎性貧血,在臨床中顯得十分重要。羅沙司他因藥物耐受性良好、不良反應少、口服便利、療效確切等優點逐漸應用于腎性貧血治療中,取得較滿意的成果[7-8]。但羅沙司他和蔗糖鐵聯合治療尚未普及,本研究擬探討羅沙司他聯合蔗糖鐵注射液治療對MHD患者血小板參數、鐵代謝水平、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)達標率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2022年10月山西省運城市中心醫院收治的進行MHD的患者為研究對象。納入標準：(1)年齡≥18歲;(2)接受MHD治療時間≥3個月,透析頻率為每周3次;(3)透析血流量200 mL/min,單室尿素清除指數(singl-pool Kt/V,spKt/v)>1.2;(4)臨床病例資料完整,能接受本試驗治療方案完成治療和隨訪觀察,依從性良好者。排除標準：(1)經評估伴有嚴重營養不良情況者;(2)既往進行貧血相關治療者;(3)心臟、肝臟等重要臟器存在器質性病變者;(4)合并嚴重感染性疾病者;(5)心力衰竭者;(6)伴有肺功能低下者;(7)患有血液系統疾病者;(8)經凝血功能指標檢測凝血功能存在異常者;(9)合并活動性出血者;(10)患有惡性腫瘤疾病者;(11)合并嚴重繼發性甲狀旁腺功能亢進者;(12)對本研究藥物治療存在禁忌癥或過敏體質者;(13)處于妊娠階段或哺乳階段女性者;(14)受試期間因其他原因中止試驗或失聯者。104例患者符合入組要求,進入前瞻性、隨機對照試驗中,接受醫院倫理委員會的跟蹤、審查,并獲取批準通過,基于患者自愿知情條件下簽署本試驗相關知情同意書。按照治療方式不同將患者分為羅沙司他組和蔗糖鐵組,每組各52例。兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均接受MHD治療,透析期間給予重組人促紅素注射液(山西威奇達光明制藥有限公司)皮下注射,每周給藥劑量100～150 IU/kg,分2～3次給藥,定期監測患者Hb水平進行藥物劑量調整。

對照組給予蔗糖鐵注射液(山西普德藥業有限公司)100 mg+生理鹽水100 mL中,經透析管路的靜脈端,將藥液緩慢滴注于患者體內,共滴注30 min,每周治療2次,初次滴注時,需先將蔗糖鐵注射液25 mg+生理鹽水25 mL進行靜脈推注治療,期間觀察患者是否出現惡心、低血壓及心悸等過敏反應,無過敏反應則進行以上藥物滴注治療,共治療12周。

觀察組給予羅沙司他膠囊 [琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司]治療,于MHD治療前后進行口服治療,針對重量在45～60 kg患者,建議初始口服劑量為100 g/次,針對重量≥60 kg患者則建議為120 mg/次,1次/d,每周治療3次,治療初始階段,每2周對患者進行1次Hb檢測,確保Hb水平穩定,監測4周后,每4次監測1次Hb水平,并依照預設劑量階段逐步遞增或遞減藥物劑量(劑量階梯為20、40、50、70、100、120、150、200 mg),最大藥物劑量≤2.5 mg/kg。共治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 生化指標測定 治療前及治療12周次日清晨,采集兩組受試病例空腹外周血。(1)血小板計數(PLT)：抽取部分樣血,選用全自動血液分析儀(貝克曼庫爾特公司)測定PLT值;(2)鐵代謝指標：抽取樣血經離心轉速3 000 r/min、離心半徑10 cm的離心機離心10 min后,分離血清做抗凝處理,應用全自動生化分析儀(德國羅氏公司)測定血清鐵(SI)、總鐵結合力(TIBC)、血清鐵飽和度(ISAT)含量;(3)貧血指標：抽取的樣血同上一步驟離心,分離血清做抗凝處理,選擇全自動血液分析儀測定Hb、紅細胞計數(RBC)、血細胞比容(Hct),并依據Hb在110～120 g/L設置為達標標準[9],計算Hb達標率;(4)氧化應激指標：抽取的樣血同上一步驟離心,分離血清,冷藏備檢。血清丙二醛(MDA)、谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px)表達水平測定應用分光光度法,血清超氧化物歧化酶(SOD)表達含量測定應用免疫比濁法。

1.3.2 評估用藥安全性 對兩組受試病例在用藥期間定期監測肝腎功能、血常規、尿常規等檢查,每周4周檢查1次,記錄不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療前后的PLT、鐵代謝指標對比

治療后,兩組PLT、SI、TIBC及SIAT相比治療前均有提升(P<0.05),且羅沙司他組均高于蔗糖鐵組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的PLT、鐵代謝指標對比

2.2 兩組治療前后的貧血情況及Hb達標率對比

治療后,兩組Hb、RCB、Hct和Hb達標率均高于治療前(P<0.05),且羅沙司他組均高于蔗糖鐵組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的貧血情況及Hb達標率對比

2.3 兩組治療前后的血清氧化應激指標對比

治療12周后,兩組血清MDA相比治療前均提高(P<0.05),但羅沙司他組低于蔗糖鐵組(P<0.05);兩組血清SOD、GSH-Px較治療前均降低(P<0.05),但羅沙司他組高于蔗糖鐵組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后的血清氧化應激指標對比

2.4 兩組不良反應發生情況對比

兩組不良反應總發生率對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況對比 [n(%)]

“-”為Fisher確切概率法

3 討論

MHD患者在未治療前的Hb達標率低于67%[10]。貧血會引發機體組織缺氧,而殘存腎組織無法啟動充分的缺氧應答反應,致使EPO合成量低下甚至絕對不足,加上尿毒癥患者體內毒素積累、炎癥狀態等因素均會導致EPO活性降低[11]。15%～22% MHD患者會出現絕對性鐵缺乏,不僅會導致貧血,引發頭暈、胸悶、氣短、氣促及乏力等,還會造成中樞神經系統功能紊亂以及營養不良等[12]。

本研究顯示,羅沙司他聯合蔗糖鐵治療不僅能提升PLT,而且能改善鐵代謝指標和貧血指標,提高Hb達標率,與汪麗麗等[13]研究基本一致。蔗糖鐵是一種由蔗糖、氫氧化三鐵組成的靜脈鐵劑,其結構與機體內源性鐵蛋白結構相似,進入人體血循環中時能迅速釋放于網狀內皮系統,促使鐵吸收,并與轉鐵蛋白進行有效結合,迅速供給骨髓造血,起效迅速,給藥1～2 d后即可糾正鐵缺乏和貧血癥狀[14]。雖然蔗糖鐵在MHD過程中不易被清除,但大劑量靜脈注射鐵劑注射液會引發一系列嚴重過敏反應和氧化應激反應,不僅增加心血管疾病、感染風險,而且患者頻繁接受靜脈鐵劑治療會降低依從性,影響整體療效[15]。機體組織缺氧通過對缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羥化酶(prolyl Hydroxylase,PHD)軸(HIF-PHD)軸進行調控,以刺激EPO的合成和釋放[16],故臨床應用能對HIF信號通路調控進行靶向干預,是實現糾正貧血的有效途徑之一。而羅沙司他屬于率先上市于國內市場的第二代口服低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI),通過對HIF-PHD活性產生拮抗作用,對HIF信號通路進行調控,以維持機體內HIF轉錄活性,進而影響信號通路的下游靶基因EPO及EPO受體的轉錄與表達,從而誘導EPO生成和釋放,達到糾正腎性貧血的治療目的[17]。

由于貧血會引起機體組織缺氧,造成機體氧化和抗氧化的動態平衡被破壞,致使機體反應性氧的生成量增加,而清除反應性氧能力不足,從而引起MHD患者機體氧化應激反應[18-19]。有報道[20]指出,MHD治療本身會引起氧化應激反應,不僅會加重貧血癥狀,而且會增加患者EPO治療抵抗風險。SOD、GSH-Px是典型的氧化應激指標,也是一種重要的生物酶,不僅能清除機體超氧陰離子自由基,還能對機體脂質過氧化反應產生阻斷效應,在改善機體氧化應激反應過程中發揮重要作用[21]。MDA是機體氧化應激反應過程中的終末產物,其水平增加能反映機體氧化應激反應加重[22]。本研究發現,加予羅沙司他口服治療后,MHD患者的血清SOD、GSH-Px下降幅度和血清MDA升高幅度明顯低于選擇蔗糖鐵聯合重組人促紅素注射液治療,改善機體氧化反應。

本研究對比兩組用藥安全性發現,加予羅沙司他口服治療后的不良反應總發生率與蔗糖鐵治療無明顯差異,提示羅沙司他口服治療安全性較佳。羅沙司他常見不良反應有上呼吸道感染、代謝性酸中毒及高鉀血癥等,但本研究并未發現有以上不良反應病例,可能與本文研究樣本量相對較少有一定關聯,因此,仍需進行大樣本量、多中心研究以進一步驗證先關結論,且臨床在用藥期間還應密切監測患者的電解質水平,囑患者減少對對高鉀食物的攝入,以期提高用藥安全性。

綜上,羅沙司他聯合蔗糖鐵注射液治療MHD患者中,不僅能提升PLT,能糾正鐵代謝異常和貧血情況,而且能有效改善機體氧化應激反應,用藥不良反應較少,安全性良好,具有臨床推廣應用價值。