常見腸道非腫瘤性疾病的診斷思路及實踐

周煒洵

消化道是與體外相通的器官,受環境因素影響大,相對其他系統,消化系統非腫瘤性疾病的發生更為常見。腸道總面積大,相比食管和胃,可發生更多種類的非腫瘤性疾病。雖然大多數非腫瘤性疾病在短時間內不危及患者生命,但可能影響全身的營養狀況,顯著降低患者的生活質量并干擾正常的生活,也需要臨床給予積極診斷和治療。隨著我國居民生活方式向工業化發達國家生活方式進行轉變,炎癥性腸病的發病率逐漸升高,也得到越來越多的臨床醫師的關注并進行積極診治。而對該類疾病臨床治療方案的制定需要病理診斷的支持,并需與其他非腫瘤性疾病的鑒別。因非腫瘤性疾病在病理表現上無特異性形態學表現,時常令病理醫師無從下手。本文現整理常見腸道非腫瘤性疾病的病理表現,總結在實踐中獲得的一些體會,期望為關注此組疾病的病理醫師建立一些診斷思路。

1 炎癥性腸病的典型病理表現

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病,是一組免疫介導的炎性疾病。相比其他的炎癥性腸病,潰瘍性結腸炎的分布、形態較為鮮明,典型病例的病理形態具有較強的特點,表現為彌漫性的表淺炎癥。潰瘍性結腸炎一般均有直腸受累,從直腸起始,向近端結腸擴展,病變區連續,大多數僅累及結直腸,少數重癥病例可累及小段末端回腸,稱倒灌性回腸炎。大體表現為病變區黏膜彌漫充血、腫脹、出血,廣泛淺潰瘍形成,呈顆粒狀外觀,散在殘存的黏膜島(假息肉),而非病變區則完全正常。腸壁無明顯增厚和狹窄,但病史較長者可出現腸管纖維化縮短。鏡下見潰瘍性結腸炎表現為彌漫而表淺的慢性活動性腸炎、隱窩結構紊亂等慢性損傷,隱窩炎、隱窩膿腫多見,廣泛潰瘍,但限于黏膜及黏膜下層,肌層和漿膜無病變。

克羅恩病則為節段性病變,節段可多發,可累及全消化道各個區域,最常見于回盲部和附近腸道。早期黏膜呈多灶微小的阿弗他潰瘍,病變進展形成典型的系膜側縱行潰瘍,易發生多發潰瘍。病變節段通常較長,腸壁增厚、腸腔狹窄,對應系膜脂肪增生包繞腸管。鏡下見克羅恩病的典型表現為“全壁炎”,腸管全層均有炎細胞浸潤和慢性炎細胞聚集。黏膜慢性活動性腸炎不同區域炎癥輕重不一,可出現深潰瘍或裂隙狀潰瘍。黏膜下層可水腫增寬,多灶淋巴細胞聚集,病程長者纖維組織增生。肌層和漿膜均有慢性炎細胞浸潤,有時可有膿腫或瘺形成。黏膜下層及肌間、系膜均可出現神經纖維增生,有時可形成瘤樣增生。較為特異的表現是出現非干酪性肉芽腫,肉芽腫較小,上皮樣細胞緊密聚集,境界清楚,無融合現象,無壞死。非干酪性肉芽腫有重要的支持意義,但需了解其他多種疾病均可以出現肉芽腫,并且需排除位于潰瘍腔面或破壞隱窩旁的異物肉芽腫。

典型病例的上述病理特點會比較鮮明,診斷不難。但因目前手術標本多為治療后標本,治療導致很多組織學表現不典型,因此診斷時需仔細對比病理表現和治療反應等綜合因素。

2 炎癥性腸病的活檢病理診斷

隨著炎癥性腸病的治療目的由緩解癥狀逐漸轉化為控制疾病活動和延長緩解期,以及可以應用的新藥不斷涌現,炎癥性腸病的主要治療方式已從外科治療轉變為內科治療。這就導致在診斷和隨訪過程中獲得的病理標本多為內鏡下活檢標本。因活檢標本取材局限,僅獲得黏膜和少量黏膜下層組織,體積也較小,僅為取材點局部組織,給病理診斷帶來了巨大困難。

針對炎癥性腸病活檢標本的診斷,首先需要了解基礎的病理表現。常見的腸黏膜炎癥性表現為活動性炎和慢性炎?；顒有匝字缚焖侔l生且易于消散的炎癥,即急性炎,形態表現為中性粒細胞浸潤?；顒有匝纵^輕時中性粒細胞浸潤在固有膜中,嚴重時可浸潤至上皮,形成隱窩炎和隱窩膿腫(圖1),更為嚴重時出現糜爛和潰瘍。潰瘍肉眼可見,組織學表現為黏膜破壞,出現肉芽組織。

圖1 活動性炎:中性粒細胞浸潤上皮形成隱窩炎(藍箭頭),并見隱窩膿腫(黑箭頭)

對慢性腸炎的診斷,除了淋巴細胞、漿細胞等慢性炎細胞的增多浸潤條件,還需有慢性損傷和組織再生的證據。慢性損傷的形態學表現為隱窩結構的改變和紊亂,包括隱窩扭曲、分支、疏密不等、隱窩基底與黏膜肌層分離等(圖2)。隱窩基底與黏膜肌層分離,伴多量漿細胞浸潤的現象稱“基底漿細胞增多”,是炎癥性腸病特別是潰瘍性結腸炎較為常見的表現。除了隱窩結構的紊亂,化生也是損傷后再生的表現,提示慢性腸炎。腸道黏膜常見的化生有幽門腺化生和潘氏細胞化生。

在炎癥性腸病的活動期,病變區表現為慢性活動性腸炎,即同時存在活動性炎和慢性腸炎,既有中性粒細胞浸潤,又有隱窩結構的紊亂或化生。而疾病處于緩解期或治療后,活動性炎可以快速消散,僅剩余慢性腸炎的表現持續較長時間。

慢性活動性腸炎見于多種炎癥性疾病,診斷時需結合炎癥性腸病的分布特點,需要臨床進行多點活檢。多點活檢指無論內鏡下表現是否異常,均在末段回腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸等各個腸段活檢取材。潰瘍性結腸炎的活檢特點為直腸為起始,向近段結腸連續性腸段均為慢性活動性腸炎,活動性炎和慢性損傷均較為劇烈,并且炎癥均勻一致,各點、各塊活檢非常相像,直至超出病變區呈現正常黏膜?？肆_恩病的表現為節段性病變,一般需要至少兩個連續的腸段出現慢性活動性腸炎,提示較長的節段性病變,可在任何腸段出現,常見回盲部前后,也可以出現多個節段,節段間黏膜正常?；顧z組織內的炎癥常常輕重不一,甚至可以同時出現潰瘍和相對正常的黏膜。非干酪性肉芽腫對克羅恩病的診斷具有重要的支持意義,但需鑒別結核等特殊感染。

除了掌握基礎的形態學表現、聯系多點活檢病理推測疾病分布,還需密切結合臨床情況。通常需要了解患者年齡、基礎疾病、起病情況和臨床癥狀,以及活檢前的干預和用藥情況。炎癥性疾病的病理表現,僅展示活檢當時的黏膜狀態,會隨著病情的變化和臨床干預而變化,診斷時需考慮臨床干預后的影響和變化。這與腫瘤性病變的病理診斷有巨大的不同,是必需建立的思路。此外應了解炎癥性疾病的病理診斷多為傾向性診斷,完全確診需要有治療反應作為證實。隨著治療效果而調整診斷,其實也是臨床常見的情況。

3 常見其他腸道非腫瘤性疾病的典型病理表現

非腫瘤性疾病病理表現無特異性,多種疾病均有交叉重疊的病理表現,任何一個病理改變都不單一指向一種疾病。因此炎癥性腸病的診斷建立必然同時伴隨鑒別診斷的過程。若想清晰地進行鑒別診斷,首先需要了解常見其他非腫瘤性疾病的典型表現。

感染性疾病是消化道最常見的非腫瘤性疾病,并且治療原則為抗感染,與炎癥性腸病的治療原則相悖。因此在開始進行炎癥性腸病的免疫抑制治療之前,應充分排除感染性疾病。消化道最常見的感染為非特異性細菌感染,表現為急性腹瀉和發熱,病程多為急性過程,多數呈自限性。因此非特異性細菌感染表現為明顯的活動性炎,但無慢性損傷的證據。結核桿菌導致的腸結核,也好發于回盲部,為慢性炎癥,因此潰瘍、腸壁炎癥和慢性損傷的表現均可出現,與克羅恩病鑒別困難。典型的結核潰瘍為橫向潰瘍,病變污穢,鏡下出現干酪樣壞死性肉芽腫可輔助鑒別。如能通過抗酸染色找到病原體則可確診,但陽性率較低。不典型病例的鑒別較為困難,有時需要通過試驗性治療來輔助診斷。阿米巴腸炎較為少見,但偶爾也可以遇到,且與炎癥性腸病臨床表現相似。阿米巴腸炎常累及盲腸和升結腸,表現為多發潰瘍,活檢時在滲出物中查見阿米巴滋養體則可確診。巨細胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)為常見的機會性感染病原體,單純誘發腸炎少見。但因炎癥性腸病患者腸黏膜屏障破壞或機體免疫功能受到抑制,易合并兩者的感染。CMV腸炎表現為潰瘍,鏡下見體積大的紅紫色CMV包涵體及結合免疫組化證實可確診。EBV腸炎無特異性形態,積極檢測EBER原位雜交對臨床有支持作用。

慢性缺血性疾病常存在缺血與再通不斷交替,局部呈現慢性損傷和炎癥,可僅表現為潰瘍,與炎癥性腸病鑒別困難。其中最難以鑒別的是腸白塞氏病。白塞氏病為系統性血管炎,可累及大、中、小各種血管,臨床實驗室檢查也無特異性指標。累及消化道的腸白塞氏病常位于回盲部,典型表現為單個深大潰瘍,易穿透肌壁致局部膿腫。腸白塞氏病的潰瘍境界非常清晰局限,潰瘍周腸壁無明顯炎癥,可輔助與克羅恩病的鑒別。此外更常見的心血管疾病為基礎的缺血,多見于老年人,左側結腸多見,表現為橫向或不規則潰瘍。全身的心血管疾病背景有助于支持缺血,幫助鑒別。

藥物損傷表現多樣,不同的藥物使用會導致不同的表現。較為常見的有非甾體抗炎藥(NSAIDs)的腸道損傷,常見為多灶的活動性炎和小潰瘍,比較特殊的為長期用藥后形成的“隔膜病”,腸黏膜出現多個隆起的增生纖維組織隔膜,部分堵塞管腔。在我國,中藥應用較為廣泛,可導致腸道損傷,出現潰瘍等形態,長期用藥可見黏膜內玻璃樣變,有時見類似于膠原性腸病的膠原沉積。近年來抗腫瘤的免疫檢查點抑制劑的廣泛應用,也帶來了相應的損傷,在腸道常見活動性炎,有時可見凋亡小體。除此之外,一些藥物可導致慢性腸炎、自身免疫性腸病等多種表現,臨床的用藥史和疾病的發作關系是重要的診斷依據。

4 非腫瘤性疾病的鑒別診斷

炎癥性腸病的治療以免疫抑制治療為主,而感染性疾病需要進行抗感染治療,血栓等導致的缺血需給予溶栓、抗凝治療,藥物損傷發生時需及時停藥,腫瘤性病變需要進行化療等抗腫瘤治療,這些治療方案有所不同,有些甚至相悖,因此炎癥性腸病的診斷無時無刻不伴隨鑒別診斷。建立診斷時需要對標本全面觀察,將擬建立的診斷與病理表現、臨床表現比對,分析是否能夠合理解釋各種表現。如有難以解釋的明顯差異,不可隨意忽略,需進一步尋找真相。

具體的鑒別診斷復雜多樣,如回顧1例29歲女性患者,以腹痛、腹瀉為主要表現,因腸道穿孔在當地醫院行回盲部手術。手術標本可見回盲部潰瘍,潰瘍深在,穿透肌層并導致穿孔(圖3)。潰瘍周圍可見腸壁全層的炎細胞浸潤,包括在黏膜下層和漿膜層的多灶淋巴細胞聚集。炎癥區在潰瘍周圍,長約1 cm,潰瘍近旁的黏膜見慢性活動性腸炎(圖4),但在潰瘍3～4 mm外慢性損傷不明顯(圖5)。非潰瘍處肌壁有慢性炎細胞浸潤,但層次清楚,未見神經纖維明顯增生。腸系膜部分血管管腔狹窄閉塞。

圖3 潰瘍深在,穿透肌層。潰瘍旁腸壁炎細胞浸潤,黏膜下層和漿膜層多灶淋巴細胞聚集(箭頭)

此例可觀察到深在潰瘍,腸壁穿孔,腸壁全層炎,也有黏膜的慢性活動性腸炎,這些形態均支持克羅恩病。但仔細觀察病變比較局限,黏膜和腸壁全層炎均局限在潰瘍附近,特別是黏膜慢性損傷過于局限。此外經仔細觀察,系膜血管均為小靜脈的血管壁增厚、纖維肌增生、管腔狹窄,而伴行動脈形態正常(圖6)。雖然克羅恩病也可以導致血管改變,但多為小動脈的管壁增厚,且分布、程度不一,與本例不符。較為局限的病變和鮮明的小靜脈異常,提示診斷為原發性腸系膜靜脈肌內膜增生,為一種病因不清的血管病變,僅累及腸系膜靜脈而伴行動脈形態正常[1],手術后多數患者預后良好[2]。

腸道非腫瘤性疾病的病理表現無特異性,且目前活檢多為小標本,診斷困難。但如果能掌握常見疾病的基礎和典型病理表現,結合臨床資料全面思考,是可以有明確的診斷并為臨床提供巨大的支持。在這個過程中,需要積極與臨床醫師溝通、配合,但也需要堅守病理的證據,不能盲從。當診斷不能確定時,寧可不給結論,也不能盲目做出診斷,以避免誤導臨床治療。堅持多學科團隊密切協作,隨疾病的發展變化及時調整,終會找到適合患者的診療方案。