注重背景病變
——胃增生性息肉的診斷思考

葉菊香,石雪迎,王 曄

胃增生性息肉是常見的良性上皮性病變,病變特征為胃小凹延長扭曲、腺體囊性擴張、間質水腫伴炎癥細胞浸潤。胃增生性息肉多發生于慢性胃炎或胃黏膜損傷的基礎之上[1],可繼發反應性增生、異型增生,甚至惡變,也可以有多種其他疾病表現出類似增生性息肉的形態。關注臨床病史和內鏡表現,細致觀察息肉背景病變,有利于更準確地判斷患者疾病,為臨床提供更多的診斷信息。本文通過介紹3例胃增生性息肉樣病變,以梳理診斷思路。

例1女性,38歲,無明顯誘因間斷性上腹痛2年。既往史:3個月前神經內科診斷“周圍神經病,缺鐵性貧血”。胃鏡檢查提示胃底隆起,癌變?慢性淺表性胃炎伴糜爛。行內鏡黏膜下剝離術(ESD)切除胃底隆起。眼觀:胃黏膜中央可見一灰紅色隆起,大小1.7 cm×1 cm×1 cm,切面灰白、灰紅色,實性,質脆、糟碎。鏡檢:息肉中央區域腺體上皮中-重度異型增生,局灶可見復雜乳頭分支,腺管不規則,腺腔內可見壞死(圖1A、B),周邊區域腺體增生,上皮富含黏液,無明顯異型性,間質水腫伴少量炎細胞浸潤(圖1C、D),這些形態改變符合增生性息肉伴重度異型增生,局灶呈高分化腺癌。標本取自胃底,但息肉周圍黏膜未見胃底腺,可見幽門腺樣腺體,局灶伴腸上皮化生,黏膜肌上方固有層內可見多灶小團神經內分泌細胞增生(圖1E、F),組織學形態提示自身免疫相關性慢性萎縮性胃炎。本例(胃底息肉)ESD標本最終病理診斷:胃增生性息肉伴重度異型增生,局灶癌變呈高分化腺癌。周圍胃黏膜呈重度慢性萎縮性胃炎伴幽門腺化生、輕度腸上皮化生和神經內分泌細胞微結節狀、腺瘤樣增生。結合患者存在周圍神經病和貧血,高度提示自身免疫相關性慢性萎縮性胃炎,請結合臨床相關檢查進一步確診。

ABCDEF

由于自身免疫相關性慢性萎縮性胃炎患者血清中存在抗壁細胞抗體和抗內因子抗體,一方面可導致胃黏膜壁細胞減少或消失,胃酸分泌減少;另一方面導致內因子減少,進而影響小腸吸收維生素B12,維生素B12缺乏既能影響紅細胞生成而發生惡性貧血,又可導致神經細胞的損傷和退變而出現神經系統癥狀。增生性息肉好發于萎縮性胃炎的背景上,本例患者由于存在明顯的胃癌特征,易造成診斷醫師忽視增生性息肉的背景病變,從而遺漏能解釋導致患者貧血和外周神經病的真正原因,即隱藏在背景黏膜中的自身免疫相關性慢性萎縮性胃炎。另外自身免疫相關性慢性萎縮性胃炎患者胃酸分泌減少,反饋性刺激胃竇胃泌素的分泌,而胃泌素可刺激胃底和胃體腸嗜鉻樣(ECL)細胞增生,因此神經內分泌細胞的增生不僅提示自身免疫相關性慢性萎縮性胃炎的線索之一[2-3],還提示患者需定期內鏡隨訪監測可能發生的I型胃神經內分泌腫瘤。

例2女性,50歲,上腹部不適2年,加重1個月。胃鏡檢查發現胃多發息肉樣隆起,以胃底體部為著(圖2A)。2次活檢標本鏡下均表現為胃小凹增生、扭曲,部分擴張,固有膜間質可見多量慢性炎癥細胞浸潤,形態符合胃增生性息肉(圖2B、C),部分區域上皮細胞有異型性,符合低級別管狀腺瘤,部分區域腺體異型性明顯,符合乳頭狀管狀腺癌(圖2D)。后行手術切除。胃切除標本鏡下可見多發增生性息肉樣病變(圖3A、B),部分區域腺體有異型性,多灶癌變(圖3C),部分區域可見增生上延至固有膜近腔面的黏膜肌(圖3D)。結合患者內鏡和影像學表現,考慮Peutz-Jeghers(P-J)息肉可能。追問患者病史,曾于外院行結腸鏡檢查示“多發息肉”,查體皮膚黏膜未見色素沉著。對腫瘤組織和正常組織行STK11/LKB1基因測序檢測,結果顯示存在STK11/LKB1基因第8外顯子胚系錯義突變:NM_000455: c.1062C>G(p.F354L)(圖4)。最終病理診斷:胃多發P-J型錯構瘤性息肉,多灶癌變呈中分化管狀腺癌、印戒細胞癌。結合基因突變檢測結果,符合P-J綜合征。

ABCD

P-J綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病,約75%的P-J綜合征患者存在LKB1基因突變?；颊呶改c道可發生多發錯構瘤性息肉,發生胃腸道癌和其他器官系統腫瘤的風險明顯增加,確診后需定期篩查[4-5]。P-J息肉多見于空腸,其次為回腸、結腸、直腸、胃和十二指腸。典型的P-J息肉呈圣誕樹樣外觀,由增生的上皮和葉脈樣穿插其中的平滑肌束組成。胃P-J息肉遠不如腸道多見,且形態也不典型,在小活檢標本中很難發現增生穿插的平滑肌束,多以炎性水腫間質為主,與增生性息肉形態基本一致。如果未能發現內鏡下息肉密集多發的形態特點,就有可能僅憑鏡下形態特征簡單診斷為增生性息肉,而未能提醒臨床有存在遺傳腫瘤綜合征的可能,需要我們進一步工作來確診(如深部大塊活檢、行腸鏡檢查或分子檢測),從而造成患者的診斷延遲。

例3男性,58歲,納差半年。腹部超聲檢查發現胃壁增厚2個月。胃鏡檢查發現胃、十二指腸多發息肉,黏膜彌漫不平。胃鏡多處活檢標本鏡下表現相似:(齒狀線下隆起、底體交界隆起、竇大彎隆起、竇后壁隆起)胃黏膜間質高度水腫,少量淋巴單核細胞和嗜酸性粒細胞浸潤,部分小凹增生、延長、扭曲、擴張(圖5A～C),形態符合增生性息肉。臨床查體發現患者頭發稀少,雙手指甲營養不良、質脆,色素沉著,結合內鏡所見,懷疑Cronkhite-Canada綜合征(CCS)。進一步行小腸、結腸檢查:小腸造影示空腸黏膜顆粒不平。腸鏡示結腸多發息肉。腹部CT示胃壁明顯增厚,胃、結腸多發結節狀突起。輔助檢查:白蛋白29 g/L,尿蛋白(-),肝功能正常。腸鏡活檢標本鏡下可見大腸黏膜隱窩增生延長、排列不規則,間質水腫伴淋巴漿細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞浸潤,形態類似腸道幼年性息肉,但在息肉周邊相對平坦的黏膜中亦可見囊性擴張的腺體(圖5D～F)。最終結合內鏡和臨床表現,診斷為Cronkhite-Canada綜合征?；颊咝屑に刂委熀蟀Y狀好轉。

ABCDEF

CCS是一種極為罕見的非遺傳性疾病,病因不明,部分研究者認為該病的發生與自身免疫有關,患者預后差,5年生存率為55%。典型的臨床表現為蛋白丟失性腸病和外胚層改變(如毛發丟失、指趾甲營養不良)。內鏡下可見胃腸道彌漫性息肉樣病變,息肉廣基、無蒂;上消化道可見彌漫性黏膜增厚。臨床治療方式包括抗生素、激素和手術等?；颊哳净寄[瘤的風險不確定。需內鏡下監測,治療后不能消退的息肉則可在內鏡下切除[6-7]。發生于胃的CCS息肉鏡下形態類似增生性息肉,表現為胃小凹增生/腺體囊性擴張,間質水腫,明顯的單核淋巴細胞浸潤,可有嗜酸性粒細胞,發生于結腸的CCS息肉形態則類似幼年性息肉,部分體積較大者可因繼發脫垂性改變導致黏膜肌層增生上延,類似P-J息肉。但與胃增生性息肉和腸道幼年性息肉不同的是CCS息肉廣泛彌漫分布,且息肉之間相對平坦部位的黏膜活檢亦可見囊性擴張的腺體。因此,臨床發現患者具有典型的外胚層改變和內鏡下表現懷疑CCS時,應對息肉和息肉間背景黏膜均取活檢進行鏡下觀察。

綜上,增生性息肉是組織損傷后的一種炎性增生性反應,是胃內常見的息肉類型之一,可以發生于胃內任何部位,可在日常工作中經常遇到。1%～20%的增生性息肉可繼發異型增生并可進一步進展為癌變,特別是當息肉最大徑>1 cm時,需與息肉表面糜爛時腺體的反應性增生鑒別,p53免疫組化染色可協助診斷[8-9]。近年來,異型增生和早期癌診斷知識的普及使大多數病理醫師對此類改變保持高度警惕,不易遺漏,但對這種常見息肉的背景病變和臨床表現(息肉多發,伴有貧血、消化道癥狀或其他器官系統體征等)的關注可能存在不足。作者對以上3例進行總結分析,發現多種疾病發生的胃息肉(包括上文未提及的幼年性息肉病)均可能表現為增生性息肉樣形態[10],如果僅僅關注息肉本身或大家通常比較警惕的增生性息肉繼發的異型增生或癌,就有可能導致我們丟失重要的背景基礎病變診斷線索,造成患者重要相關疾病的漏診或延遲診斷。病理醫師在診斷增生性息肉這一胃內最常見的息肉類型時,切勿因病變常見而掉以輕心,應養成了解臨床病史和內鏡信息的良好工作習慣,同時注意鏡下觀察腫瘤或瘤樣病變以外的背景黏膜,必要時采用分子檢測等輔助檢查協助做出更精確的診斷,才能讓每一塊送檢組織的價值得到充分體現。