胰腺實性占位穿刺活檢的病理診斷

常曉燕

隨著影像學技術的更新和體檢的普及,胰腺占位性病變的檢出率越來越高。要想獲得明確的診斷以指導下一步治療,穿刺活檢后行病理學診斷就勢在必行,內鏡超聲引導下獲取組織是創傷最小的手段。胰腺病變在影像學表現上可分為實性實性占位和囊性占位。實性占位涵蓋腫瘤性實性占位和非腫瘤性占位兩大類。胰腺的實性腫瘤最常見于胰腺導管腺癌,其次是神經內分泌腫瘤、腺泡細胞癌、胰母細胞瘤等,均屬于ICD-O編碼為3的惡性上皮性腫瘤。除了腫瘤,一些胰腺非腫瘤性病變也可呈現實性占位,如慢性腫塊性胰腺炎、胰腺內副脾等。本文就胰腺實性占位穿刺活檢的病理診斷細節和在診斷中需要注意的問題等,結合實踐工作中的體會,整理胰腺實性占位的診斷思路,希望為病理醫師提供幫助。

1 胰腺穿刺概述

胰腺穿刺主要有兩種方式:B超引導下經皮粗針穿刺活檢和內鏡超聲引導下組織獲取(endoscopic ultrasound-guided tissue acquisition, EUS-TA)。根據所選擇穿刺針的不同,EUS-TA又分為內鏡超聲引導下細針吸取細胞學(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)和內鏡超聲引導下細針穿刺活檢(endoscopic ultrasound-guided fine-needle biopsy, EUS-FNB),兩者對腫瘤的診斷敏感性和特異性差異無顯著性。相比于經典的EUS-FNA,EUS-FNB對穿刺針的要求更高,同時也可獲得更多的標本,除了用于腫瘤的診斷外,非腫瘤性病變也可獲得更多診斷線索。

目前評估EUS-FNB標本最常用的標準是Gerke分級標準[1],根據顯微鏡下是否有組織條將穿刺標本分為細胞學分級和組織學分級兩個層次(表1)。Gerke 4級和5級標本有相對較大的組織條,用來診斷的證據比較充裕,也有機會進行更多的免疫組化和分子檢測,可為精準治療和預測預后提供幫助。最常用的穿刺針包括22g和25g兩種,穿刺針的內徑分別為0.7 cm和0.5 cm,內徑差異對標本的獲取有影響。有文獻報道,22g的穿刺針獲得肉眼可見的組織條和Gerke 5級標本的概率更高,差異有統計學意義。因此內鏡醫師進行穿刺操作時,在條件許可的情況下,通常會優先選擇使用22g的穿刺針[2-3]。

表1 內鏡超聲引導下細針穿刺活檢標本Gerke分級標準

胰腺實性占位穿刺主要有兩種情況:(1)患者的臨床診斷比較明確,臨床表現、各項實驗室檢查和影像學檢查均考慮胰腺癌,經外科醫師評估后無手術切除的指征,可行藥物治療,這時需要明確腫瘤的具體分型,甚至進行基因檢測,遂行穿刺術。(2)患者的臨床表現與實驗室檢查和影像學檢查不一致,臨床診斷存在爭論,比如轉移性腎細胞癌和神經內分泌腫瘤的鑒別,或是胰腺癌和自身免疫性胰腺炎的鑒別等,必須行穿刺活檢以明確診斷并為臨床治療提供方向。因此,雖然穿刺活檢的目的是明確病理診斷,但下一步的臨床治療措施不同,醫師的診斷細節也可能會有細微的差異。第一種情況下我們要盡可能給出明確診斷,提供治療機會的同時,也利于合理用藥;第二種情況,患者還有手術機會并獲得精準診斷,我們需盡可能避免過度診斷。

2 常見的胰腺實性腫瘤性占位穿刺活檢診斷

2.1 胰腺導管腺癌臨床懷疑胰腺導管腺癌診斷時,穿刺標本常見5種情況:(1)穿刺的纖維組織條內見異型腺體(圖1A);這種情況最易診斷,且提供的病理信息更為精準。(2)無組織條,鏡下見纖維素性滲出物和壞死物中見結構異常的腺體,細胞異型性明顯(圖1B);診斷相對容易,當細胞內有明顯黏液時,需要結合臨床和影像學資料(實性病變、囊性病變或囊實性病變),確定病變的性質是胰腺腺癌和胰腺黏液性囊性病變伴上皮高級別異型增生。(3)無組織條,鏡下僅見散在異型細胞團或單個異型性較大的細胞(圖1C);這時病理醫師的任務更多是提醒臨床醫師提高重視,不可忽略可能的惡性病變,可以再取活檢或進一步行影像學檢查。(4)有穿刺組織條,但鏡下未發現異型上皮細胞(圖1D);(5)僅見黏液和滲出物(圖1E);后兩種情況不具有診斷條件,需要對活檢組織再次深切,尋找蛛絲馬跡,查看有無歸入到第三種情況的特征。

圖1 A. Gerke 5級,穿刺纖維組織中見腺癌浸潤(圖示穿刺組織條的寬度約600 μm);B. Gerke 2級,穿刺標本中無組織條,在纖維素性滲出物和壞死物中見異型的腺體和上皮細胞團,可診斷腺癌; C. Gerke 1級,穿刺標本未見組織條,僅見3團異型細胞; D. Gerke 4級,穿刺標本中見組織條,但未見異型上皮細胞,此時需要描述診斷; E. Gerke 0級,未見明確腫瘤成分

當胰腺導管腺癌分化較好時,即使穿刺獲得較好的組織條,因有纖維間質背景,也有一定的診斷難度,需要與慢性胰腺炎鑒別。組織活檢的優勢在于可以從細胞學水平和組織學水平兩個層次鑒別,具體鑒別點詳見表2。部分病例僅憑形態學難以診斷時,可做一組免疫組化協助診斷,如IMP3、S100P、DPC4、Ki67、p53等。需要注意的是,單純憑借一個免疫組化標志物做出的診斷通常是不準確的,一般需要2個或2個以上標志物共同輔助完成。

表2 胰腺導管腺癌和慢性胰腺炎的鑒別診斷

2.2 胰腺神經內分泌腫瘤與導管腺癌相比,兩者穿刺細胞量差異較大。胰腺神經內分泌腫瘤是富于腫瘤細胞的腫瘤,質地相對較軟,穿刺時可以帶出更多的細胞。這些細胞類似胰腺腺泡細胞,細胞核偏心,胞質嗜酸性,單個漂浮在血性背景時,類似漿細胞(圖2A)。免疫組化標記Syn、CgA、INSM1和CK等標志物陽性,可協助診斷。

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2.3 胰腺腺泡細胞癌和胰母細胞瘤胰腺腺泡細胞癌是胰腺上皮來源的惡性腫瘤,發生率低,屬于富于細胞的腫瘤,穿刺活檢時總是能獲得較多的腫瘤細胞團,纖維間質較少。腺泡細胞癌可呈實性片狀或腺泡結構,核仁明顯,或可見大核仁(圖2B)。胰母細胞瘤難以查見鱗狀小體,大部分情況下以腺泡分化為主,有時可有明顯的神經內分泌分化,與腺泡細胞癌和胰腺神經內分泌腫瘤鑒別困難。在診斷時免疫組化起重要作用,但是需要注意免疫組化的評估。胰母細胞瘤和腺泡細胞癌中β-catenin均可呈散在核陽性,Syn可陽性,僅憑免疫組化表達差異做出診斷風險較大,必須結合組織形態學,甚至分子檢測。

2.4 胰腺實性假乳頭腫瘤該病變好發于育齡期女性,常見于胰腺體尾部,多呈囊性或囊實性,有時也可呈實性占位。穿刺標本富于腫瘤細胞,呈假乳頭狀排列,免疫組化具有診斷價值,β-catenin呈細胞核陽性和CD10呈胞質內點狀陽性具有診斷意義。

2.5 胰腺轉移癌該病變相對少見,腎透明細胞癌、乳腺浸潤性癌、肺癌等均可轉移至胰腺。在詳細了解病史的同時加做部分免疫組化檢測,多數病變可明確診斷。病史的忽略是主要的陷阱。如患者10年前有腎透明細胞癌病史,術后未進一步治療,因病史久遠,患者和臨床醫師都有可能忽略該病史,導致穿刺活檢結果有困惑。所以在形態學中發現蛛絲馬跡,穿刺組織條中也查見富于血管的透明細胞,可以主動回溯病史,并加做免疫組化,使病理診斷盡可能貼近病變的真相。腺癌轉移至胰腺時,鑒別診斷更加困難,如果沒有病史,很難在形態學上優先懷疑是轉移性病變,甚至加做免疫組化后也不易獲得有效幫助,這屬于病理診斷的局限性,病理工作者在進行報告時也只能如實診斷。

2.6 其他腫瘤非霍奇金淋巴瘤、髓外漿細胞瘤、胃腸間質瘤等均可能在影像學上表現為胰腺實性占位,甚至會出現胰腺導管梗阻的相關癥狀等,臨床考慮胰腺原發實性占位。穿刺病理診斷對于后續處理極為重要,但同時這些診斷均需要有較多的免疫組化甚至分子檢測輔助,穿刺標本的數量與診斷的精準性直接相關。所以作者推薦穿刺的組織條要分開制片,每一條標本制作一個蠟塊,避免在免疫組化過程中被損耗。僅憑形態學不能精準判斷時,首輪免疫組化染色一般要涵蓋多個分化方向,如上皮、神經內分泌、間葉、淋巴造血方向等,同時把下一輪可能需要的白片一次性切好備用。

2.7 診斷思路胰腺實性占位考慮原發腫瘤時,穿刺標本的首要步驟是評估腫瘤細胞的數量,是富于細胞還是寡細胞。寡細胞腫瘤最主要的是胰腺導管腺癌;富于細胞的腫瘤如上文所述,包括神經內分泌腫瘤、腺泡細胞癌、胰母細胞瘤和實性假乳頭狀腫瘤,行免疫組化檢查并結合形態學特點,可獲得明確診斷(表3)。穿刺標本的免疫組化評估,與手術切除標本略有不同。穿刺標本腫瘤成分少,形態相對單一,免疫組化的表達不全面,因此一定要結合形態學特點綜合評估。如果形態與寡細胞和富細胞腫瘤均有不符合之處,轉移性腫瘤也需考慮,這時查詢病史就極為重要。淋巴造血系統腫瘤累及胰腺的情況雖然少見,但偶爾也可能是首發部位,呈富細胞腫瘤或小細胞腫瘤時也要列入鑒別診斷中。

表3 富于細胞的胰腺腫瘤鑒別診斷

3 胰腺實性非腫瘤性占位穿刺活檢診斷

非腫瘤性病變也有可能導致胰腺實性占位,這時評估穿刺組織就比較復雜,穿刺的組織條內以胰腺腺泡和纖維組織為主時,主要鑒別點是臨床定位未達腫瘤內,還是本身就是非腫瘤性病變。作者的經驗是,穿刺標本見到典型病變區域,可結合臨床輔助診斷;如果未發現典型病變,不具有排除診斷的意義。

3.1 慢性胰腺炎根據病因不同,可分為慢性酒精性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、溝突性胰腺炎、嗜酸性胰腺炎等,其中自身免疫性胰腺炎是最常見的腫塊性胰腺炎,影像學表現易誤診為胰腺癌,需行穿刺活檢進一步明確診斷。自身免疫性胰腺炎分為Ⅰ型和Ⅱ型,兩者形態學、臨床特點和實驗室檢查結果均有差異。Ⅰ型自身免疫性胰腺炎又稱為淋巴漿細胞性硬化性胰腺炎,多見于中國、日本、韓國等,形態學上具有4個特點:淋巴漿細胞圍繞胰管浸潤、纖維組織席紋樣增生、閉塞性靜脈炎、免疫組化顯示IgG4/IgG>40%等。穿刺標本極少能同時滿足這4個特點,診斷自身免疫性胰腺炎時對穿刺標本的要求較高:必須有組織條,甚至是Gerke 5級的標本(圖3A)。因此懷疑Ⅰ型自身免疫性胰腺炎時,穿刺標本可結合臨床符合診斷,一般不能僅憑病理特點獨立診斷,診斷思路和腫瘤診斷有差異。Ⅱ型自身免疫性胰腺炎又稱為粒細胞性上皮病變,僅憑借穿刺標本基本不能診斷,病理報告以詳細的病理描述為主。

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3.2 胰腺內副脾副脾可發生于腹腔多個部位,胰腺尾部是好發部位之一,但發生于胰腺內時,易誤診為神經內分泌腫瘤。穿刺標本病理報告為增生的淋巴組織,臨床醫師結合影像學表現即可考慮副脾診斷。

3.3 胰腺周圍淋巴結腫大除了淋巴瘤、Castleman病等淋巴造血系統病變外,淋巴結結核等可導致腹膜后淋巴結增大,推擠胰腺時與胰腺分界不清,導致影像學檢查難以明確是否為胰腺內占位。穿刺標本見到上皮樣肉芽腫、多核巨細胞、干酪樣壞死等均可提示為結核(圖3B)。

4 結語

利用EUS-FNB獲得精準的病理診斷非常困難,獲取組織少,穿刺風險高且價格昂貴,但這卻是對胰腺占位患者最好的甚至唯一的診斷手段,因此外科、消化科、腫瘤科、放射科醫師和病理醫師之間有效的溝通和相互理解極為重要。