健脾利濕化痰祛瘀法治療活動期甲狀腺相關性眼病臨床研究※

師金娟 張 慧 張 莉 胡春平 劉曼曼 馮珍鳳 陳見紡 嚴 軍△

(1.上海市嘉定區中醫醫院內分泌科,上海 201899;2.上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院感染科,上海 201800;3.上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院心內科,上海 201800)

甲狀腺相關性眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)是與甲狀腺功能異常密切相關的炎癥性免疫性疾病。以結膜水腫、眼瞼增厚、眼球突出、復視為主要表現,嚴重者可出現失明[1]。而在Graves病患者中,大約每20人中就有1人患有中重度TAO[2]?，F代醫學主要采用免疫抑制劑、糖皮質激素、局部放療及手術等方法治療,患者接受程度不高,且副作用大。相較于西醫治療,中醫辨證論治在緩解TAO臨床癥狀、減輕副作用、改善免疫方面具有獨特優勢[3]。健脾利濕化痰祛瘀法治療活動期TAO的組方為上海市嘉定區中醫醫院內分泌科多年臨床經驗總結而成,既往研究顯示,該組方治療TAO總有效率為85.71%[4]。2020年10月至2021年12月,我們采用健脾利濕化痰祛瘀法治療活動期TAO 45例,并與注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉針靜脈滴注治療45例對照,觀察對患者突眼度、臨床活動度評分(CAS)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、透明質酸(HA)水平的影響,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部90例均為上海市嘉定區中醫醫院內分泌科就診的中重度活動期TAO患者,按照隨機數字表法分為2組。治療組45例,男17例,女28例;年齡18～58歲,平均(41.9±13.2)歲;病程9～65個月,平均(25.2±13.8)個月。對照組45例,男19例,女26例;年齡18～60歲,平均(41.7±14.6)歲;病程8～58個月,平均(24.0±14.1)個月。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《實用內科學》[5]及2021年歐洲甲狀腺學會/歐洲Graves眼病專家組(EUGOGO)Graves眼病指南中關于Graves眼病的相關診斷標準[6]。本研究僅選取甲狀腺功能亢進癥所致的TAO患者。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]及《中醫診斷學》[11]辨證為脾虛濕阻、痰結血瘀證。主癥:目突,眼瞼腫脹,畏光流淚;次癥:神疲乏力,少氣懶言,大便稀溏。舌質淡胖或紫暗,舌苔白膩,脈細澀或緩。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準;中重度活動期TAO[7-8],CAS≥3分[9];本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.2.4 排除標準 ①其他導致突眼的疾病;②合并心、腦血管、肝、腎和造血系統等原發性及繼發性疾病者;③血清甲狀腺素水平不正常;④妊娠或哺乳期婦女;⑤對本研究中藥物或治療不耐受者。

1.3 治療方法 2組均予常規抗甲狀腺藥物治療。

1.3.1 對照組 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉針(國藥集團容生制藥有限公司,國藥準字H20070007)500 mg,加入0.9%氯化鈉注射液500 mL,每周1次靜脈滴注,連續給藥6周,6周后減量為250 mg/周,再連續給藥6周,累計給藥量4.5 g。

1.3.2 治療組 予健脾利濕化痰祛瘀法治療。藥物組成:黃芪30 g,生白術10 g,茯苓15 g,半夏10 g,陳皮10 g,夏枯草15 g,穿山龍30 g,防己10 g,車前子15 g,水蛭6 g,炙甘草6 g。每日1劑,水煎2次取汁400 mL,分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標及方法 觀察患者的中醫證候評分、突眼度、CAS評分、HA、IGF-1的變化情況及治療結束后不良反應情況。

1.4.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]對眼瞼腫脹、畏光流淚、神疲乏力、少氣懶言、大便稀溏癥狀進行評分,按照癥狀無、輕、中、重分別記0、1、2、3分,治療前后各評價1次。

1.4.2 突眼度 使用眼球突出計測量,分別于治療前后及第24周隨訪時各測1次。

1.4.3 CAS評分 參照EUGOGO推薦的臨床評分標準[6],共7項評分,每項1分,≥3分為活動期。分別于治療前后及第24周隨訪時各測1次。

1.4.4 實驗室指標 2組治療前后及第24周隨訪時均清晨空腹采集肘靜脈血,采用酶聯免疫吸附法檢測HA、IGF-1水平。

1.4.5 不良反應發生情況 統計2組治療期間不良反應發生情況。

1.5 療效標準 臨床控制:療效指數≥90%;顯效:70%≤療效指數<90%;有效:30%≤療效指數<70%;無效:療效指數<30%[10]。療效指數=(治療前中醫證候評分-治療后中醫證候評分)/治療前中醫證候評分×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率93.3%(42/45),對照組總有效率68.9%(31/45),治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 治療組治療后中醫證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組,比較差異有統計學意義(P<0.05),對照組治療后畏光流淚、眼瞼腫脹評分均較本組治療前降低,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分,

2.3 2組治療前后突眼度比較 2組治療后及隨訪時突眼度均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組隨訪時突眼度低于對照組同期,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后突眼度比較

2.4 2組治療前后CAS評分比較 2組治療后及隨訪時CAS評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組隨訪時CAS評分低于對照組同期(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后CAS評分比較 分,

2.5 2組治療前后IGF-1、HA水平比較 2組治療后及隨訪時IGF-1、HA水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后及隨訪時IGF-1、HA水平均低于對照組同期(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后IGF-1、HA水平比較

2.6 2組治療后不良反應發生情況 治療后2組均有不同程度的不良反應發生。治療組出現胃部不適2例,不良反應發生率4.4%;對照組出現肝功能異常3例,血糖升高2例,骨質疏松3例,不良反應發生率17.8%。治療組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

現代研究認為,TAO患者眼部的改變是由炎癥細胞產生的細胞因子等激活眼眶成纖維細胞(OF)增殖,并分泌大量的葡氨聚糖(GAG),導致眼眶脂肪組織增多、眼外肌水腫和纖維化。HA為GAG的主要成分[12]。TAO主要累及眼眶脂肪組織及眼外肌,其最主要的臨床表現為HA生成增多導致眼球突出和眼外肌纖維化。而促甲狀腺激素受體抗體(TSHR)及胰島素樣生長因子-1抗體(IGF-1R)均表達在眼眶成纖維細胞中[13]。IGF-1R對TAO的發生和發展起到了促進的作用[14]。有學者發現,IGF-1R是TAO眶周脂肪衍生間質細胞增生前或者脂肪組織生成前的影響因素[15],抑制IGF-1R活性或阻斷IGF-1與IGF-1R的結合可能是治療TAO的潛在靶點[16]。鑒于以上理論和研究,結合中重度TAO一線推薦治療方案為大劑量糖皮質激素沖擊治療[6],因此本研究對照組選用甲潑尼松龍琥珀酸鈉針進行為期12周的治療。

TAO屬中醫學“鶻眼凝睛”范疇。該病名最早見于《世醫得效方眼科》“輪硬而不能轉側,此為鶻眼凝睛”,是指眼球脹硬突起,如鶻鳥之眼凝視之狀,不能轉動,也被稱為 “神目自脹”“魚睛不夜”“腫脹如杯證”。其病因多與情志內傷、風熱邪毒、稟賦不足等相關,因肝郁化火,痰火上結,脾虛生痰,氣滯血瘀,痰瘀互結,阻滯目絡[17-18]。本病病位在目,病機關鍵為肝脾腎臟腑功能失調,氣血津液代謝失常,病理產物為痰、瘀[19-20],治以健脾利濕化痰祛瘀。本研究中藥組方采用“二陳湯”理氣化痰和“防己黃芪湯”健脾利水之意,方中黃芪為君,其味輕,具有健脾益氣的功效;生白術、茯苓健脾利水滲濕,健脾以助脾運化,既可“扶土”,又能防止脾虛生濕、生痰;半夏化痰散結;陳皮理氣健脾,燥濕化痰,并助脾運,行黃芪補藥之壅滯;夏枯草具有散結燥濕、清肝明目功效;穿山龍清肝化痰散結;防己、車前子清肝明目,利水消腫;水蛭破血逐瘀;炙甘草補中益氣,調和諸藥?，F代藥理研究發現,黃芪多糖有調節免疫功能[21];茯苓在抗炎、免疫調節、抗腫瘤等方面均有作用[22];夏枯草在抗炎、調節免疫方面發揮作用[23];穿山龍總皂苷對體液及細胞免疫功能均有作用[24];漢防己甲素能抑制成纖維細胞增殖[25]。全方標本兼治,補瀉同施,痰瘀共治,寒溫并用,共奏健脾利濕、化痰祛瘀、散結明目之功。

本研究結果顯示,治療組療效優于對照組(P<0.05),治療組治療后中醫證候各項評分均低于對照組(P<0.05)。提示健脾利濕化痰祛瘀法治療活動期TAO療效明確,能夠改善臨床癥狀。糖皮質激素抗炎作用強,能夠改善自身免疫抗體水平。因此在第12周時,2組突眼度及CAS評分無統計學差異,但2組第24周隨訪發現,治療組突眼度及CAS評分優于對照組(P<0.05),說明停藥后治療組療效穩定性更佳。2組治療后及隨訪時IGF-1、HA水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后及隨訪時IGF-1、HA水平均低于對照組同期(P<0.05)。提示健脾利濕化痰祛瘀法治療活動期TAO能夠調節機體免疫代謝,降低自身免疫抗體水平,使得TAO得到改善。不良反應發生情況比較,治療組低于對照組(P<0.05)。糖皮質激素應用中容易出現不良反應,中醫藥治療TAO不良反應低,安全性高。

綜上所述,健脾利濕化痰祛瘀法治療活動期TAO療效明確,能夠改善臨床癥狀。但本研究存在樣本量小,后期隨訪時間短等局限,對TAO復發情況觀察不足。因此,接下來仍需進一步擴大樣本量,延長隨訪時間繼續研究。同時,治療組方主要作用應為調節免疫,但對于作用靶點,仍需進一步研究。