術前血清CA125水平與子宮漿液性癌宮外轉移的相關性分析

沈 焰,朱晨辰,周晴晴,陳雙鳳,錢莉莉,趙衛東,周 穎,吳大保,申 震

(1.蚌埠醫科大學,安徽 蚌埠 233030;2.中國科學技術大學附屬第一醫院,安徽省立醫院 婦產科,安徽 合肥 230001)

子宮內膜癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一,其全球發病率逐年升高,死亡率穩居女性生殖系統惡性腫瘤的第三位[1-2]。根據臨床病理特征可將子宮內膜癌分為2種亞型[3]:Ⅰ型為雌激素依賴型,主要見于絕經前婦女;Ⅱ型為非雌激素依賴型,主要見于絕經后婦女,與萎縮性子宮內膜有關。有研究[4-5]表明,隨著年齡增長,腫瘤發生浸潤的可能性越大,預后更差,這可能主要是由Ⅱ型子宮內膜癌發病率增高所引起的。子宮漿液性癌(uterine serous carcinoma,USC)是Ⅱ型子宮內膜癌中最常見的一種亞型,乳頭狀結構是其重要的組織學特征,與常見的上皮性卵巢高級別漿液性癌具有顯著的形態學相似性[6]。最常見的子宮內膜癌組織學亞型是子宮內膜樣癌,約占80%。而USC僅占所有子宮內膜癌的不到10%,卻占子宮內膜癌相關死亡的40%[7]。CA125作為一種糖類抗原常用于上皮性卵巢癌特別是卵巢高級別漿液性癌(high grade serous carcinoma,HGSC)的診斷及監測[8]。從組織學角度分析,USC與HGSC具有相似的形態學特征,但是關于CA125在USC的診斷和治療中的應用遠不如上皮性卵巢癌。迄今為止對患有USC的最大隊列研究已證實,術前血清CA125水平與腫瘤分期及預后相關[9]。也有研究[10-11]表明術前血清CA125水平能預測USC的宮外轉移,但CA125的界值未得到統一認識。為此,本研究旨在分析USC病人術前血清CA125水平與子宮外轉移的相關性,探索USC病人發生宮外轉移的最佳CA125值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015-2021年在中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)診斷為USC并接受手術治療的病人38例。分期采用2009年國際婦產科聯盟(FIGO)發布的子宮內膜癌手術病理分期標準。入選病人術前均未接受放療、化療或激素治療,且經術后病理證實為USC。本研究通過豁免知情同意的方式通過倫理委員會的審查(倫理批號:2021-RE-156)。

1.2 血清腫瘤標志物CA125檢測方法

術前1周內非月經期抽取空腹肘正中靜脈全血2 mL,置于未加抗凝劑的真空采血管,分離血清后,采用化學發光法測定CA125,檢測試劑由Roch公司提供,測定程序按試劑盒所附操作規范進行。

1.3 統計學方法

采用logistic回歸分析、生存分析及ROC曲線分析。采用SPSS26.0統計軟件進行數據分析。計數資料以例數及百分比表示,計量資料為非正態分布的以中位數表示,計量資料為正態分布的以平均值表示。通過ROC曲線分析血清 CA125水平預測USC病人發生宮外轉移的敏感度及特異度。采用二元logistic回歸分析進行單因素和多因素分析,將所有單因素分析P<0.01的參數納入多因素分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率,log-rank檢驗進行生存分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

本研究共納入38例病人,早期(Ⅰ+Ⅱ期)占47.4%,晚期(Ⅲ+Ⅳ期)占52.6%。年齡42～79歲,50～59歲的病人比例高達55.3%。僅6例病人在就診時為未絕經狀態,絕經病人占84.2%。38例病人中有20例發生子宮外轉移,其中輸卵管轉移最常見,占子宮外轉移的80.0%(見表1)。

表1 38例USC病人的臨床病理特征

2.2 術前CA125水平預測USC宮外轉移

通過ROC曲線及診斷試驗的計算,術前CA125水平≥41.36 U/mL可以較好的預測USC的子宮外轉移,特異度達88.9%。且結果顯示CA125水平對于輸卵管轉移、卵巢轉移、大網膜轉移均有較好的預測價值,且特異度和靈敏度較高(見表2)。

表2 CA125預測子宮外轉移各部位的診斷試驗

2.3 臨床病理特征與USC宮外轉移的關系

單因素分析表明,脈管浸潤和術前血清CA125≥41.36 U/mL均與腫瘤子宮外轉移有關(P<0.05和P<0.01)。將P<0.01的變量納入多因素分析后發現,術前血清CA125≥41.36 U/mL和宮頸間質轉移與腫瘤子宮外轉移相關(P<0.05)(見表3)。

表3 子宮外轉移與臨床病理特征多因素分析

2.4 子宮外轉移病人的生存預后

截至最后一次隨訪,本研究共隨訪19例子宮外轉移病人,失訪1例,隨訪時間4～54個月。將病人按術前血清CA125值是否≥41.36 U/mL分為陽性組和陰性組,其中陽性組13例,陰性組6例。分析發現,CA125陽性組的3年無進展生存率60%,高于陰性組的 50%,但差異無統計學意義(χ2=0.12,P>0.05);CA125陽性組的3年總體生存率100%,高于陰性組的38%(χ2=5.60,P<0.05)。

3 討論

USC多發生于絕經后的老年人且預后較差,治療上選擇以手術為主,放療和化療為輔的治療方式。本研究發現USC病人大多發生于絕經女性,這與既往報道相符[3]。也有報道提示在USC病人中,輸卵管異常的出現率較高[12],而本研究中發生子宮外轉移的病人中絕大部分都發生了輸卵管的轉移,提示輸卵管可能是子宮外轉移的第一站。

USC與卵巢或腹膜的漿液性癌具有一定相似性[10],主要表現在腫瘤擴散和組織學模式上,例如明顯的細胞異型性、砂粒體的存在和分層。CA125作為一種糖類抗原廣泛應用于各種癌癥的診斷和監測,在上皮性卵巢癌尤其是卵巢高級別漿液性癌的診斷和預后監測中表現出較高敏感性和特異性,成為上皮性卵巢腫瘤診斷和治療過程中有效的監測手段[13-15]。術前血清CA125水平在Ⅰ型子宮內膜癌中的效用也已被廣泛認知,多項研究表明術前血清CA125的高值與子宮內膜癌的高期別、低分化、深部肌層浸潤、淋巴血管受累、宮外轉移、高危組織學類型、復發率和較差的生存率相關[16-19]。但關于術前血清CA125水平與USC高危病理因素的研究較少,子宮外轉移與疾病的分期及預后密切相關,所以探究術前預測因素是十分必要的。

本研究發現,術前血清CA125水平與腫瘤輸卵管轉移、卵巢轉移和大網膜轉移有關,術前血清CA125≥41.36 U/mL可以較好的預測USC病人發生子宮外轉移。有相關研究報道提出術前血清CA125值用于預測腫瘤的子宮外轉移,OLAWIYFAB等[9,11]研究分別提出當術前血清CA125界值為35.00 U/mL和45.00 U/mL時預測腫瘤子宮外轉移的特異度和靈敏度達到最優,與我們的結果差別不大,且考慮到他們的研究對象均為國外人群,本研究結果填補了CA125預測腫瘤的子宮外轉移在中國地區人群的研究空白。我們發現除術前血清CA125值之外,脈管浸潤是與腫瘤子宮外轉移有關的又一危險因素。脈管浸潤是指主要腫瘤外的淋巴管和/或小毛細血管內存在腫瘤細胞,表明其有潛在的血行播散作用,有研究[20-21]表明大量脈管浸潤是生存率降低和遠處復發的最強獨立危險因素。這可能是疾病復發的重要機制之一,也是術后補充治療重要預測因子。

OLAWIYFAB等[9,11]研究也提出USC病人術前血清CA125水平與預后相關,當術前血清CA125大于臨界值時,病人的總生存率(OS)明顯下降。而本研究結果提示,在子宮外轉移的病人中,術前血清CA125≥41.36 U/mL組OS明顯升高,該結果與既往研究結果相反,可能由于上述研究納入了預后較好的未發生子宮外轉移的早期病人,且這部分病人大多數歸為CA125陰性組。而本研究進行生存分析的病例均為發生子宮外轉移的病人,樣本量較少,后續需要繼續收集足夠多的樣本量來驗證我們的這一結論。

回顧性設計是本研究的主要局限。USC作為罕見疾病,為收集足夠的樣本量,相對應的時間跨度也較大。同時也由于一定的個體差異性,治療方式的選擇存在一定差異。本研究有7例未進行盆腔加腹主動脈旁淋巴結的切除,其中4例晚期病人僅行全子宮+雙側附件切除術,另外3例早期病人因高齡及嚴重的合并癥,未進行盆腔加腹主動脈旁淋巴結的切除。這7例病人的病理資料可能會導致整體結果產生偏倚。其次,由于USC病例數相對稀少且本研究在單中心中進行,納入的子宮內膜漿液性癌病人包括單純漿液性癌和混合性漿液性癌,因此不能準確的反映出單純子宮內膜漿液性癌病人的CA125值與臨床特征之間的聯系。盡管如此,我們相信本研究仍有助于醫學界對于術前血清 CA125在USC病人中效用的進一步分析。

綜上所述,術前血清CA125水平升高可以作為USC發生子宮外轉移特別是輸卵管、卵巢和大網膜轉移的標志物。由于宮外擴散對病人預后具有至關重要的影響,所以術前血清CA125檢測有助于臨床醫生對病人實施治療上的全程管理并提供臨床預后咨詢。當然,我們需要進一步的研究來評估腫瘤發生子宮外轉移在預測USC復發和生存中的作用。