益母生化湯加減聯合低分子肝素鈣注射液和益母草膠囊治療復發性流產腎虛血瘀證的研究

任亞萍,馮理想,郭曉莉

(許昌中醫院婦產科,河南 許昌 461000)

復發性流產是育齡期女性常見疾病,可導致不孕或神經內分泌異常,給女性生理及心理帶來極大危害[1]。目前,臨床主要是針對復發性流產的病因進行治療,抗凝為常見治療方案,可改變胎盤功能,降低患者發生血栓、微循環障礙、高脂血癥及高纖維蛋白原血癥的風險[2],同時可聯合中成藥以改善癥狀,從而達到保胎的目的;但有部分患者在聯合治療后仍妊娠失敗或出現較多不良反應。中醫學認為,復發性流產屬“滑胎”“數墮胎”范疇,腎虛、血瘀為其主要病機,故應以補腎健脾、益氣養血及調理先天為治療原則[3]。益母生化湯有祛瘀清熱、養血益氣的功效,多用于婦科術后,依據臨床癥狀加減方劑能精準對癥治療[4]。2020年1月—2022年6月,筆者采用益母生化湯加減聯合低分子肝素鈣注射液和益母草膠囊治療腎虛血瘀證復發性流產95例,觀察療效及對中醫證候積分,白細胞介素(interleukin,IL)-37、β-人絨毛膜促性腺激素(chorionic-gonadotropin hormone,hCG)、孕酮(progesterone,P)的影響。

1 一般資料

選擇許昌中醫院收治的腎虛血瘀證復發性流產患者190例,按1∶1的比例分為治療組與對照組。治療組95例,年齡24～29歲,平均(25.37±1.49)歲;身體質量指數18.6～28.3 kg/m2,平均(23.37±2.31) kg/m2;既往流產次數3～6次;停經30～40 d,平均(35.27±2.15) d。對照組95例,年齡24～29歲,平均(25.76±1.38)歲;身體質量指數18.6～29.8 kg/m2,平均(23.40±2.45) kg/m2;既往流產次數3～6次;停經30～39 d,平均(34.98±1.97)d。兩組一般資料對比(P>0.05),具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《婦產科學》[5]中復發性流產診斷標準。與同一性伴侶連續發生3次以上的自然流產。

2.2 中醫辨證標準

按照《中醫婦科學》[6]中腎虛血瘀證的辨證標準。主癥：屢孕屢墮,精神萎靡,腰酸膝軟,時有小腹隱痛或脹痛,肌膚無華。次癥：頭暈耳鳴,小便頻數,目眶暗黑或面色晦暗。舌脈：舌淡苔白或舌質紫暗有瘀斑,脈弦或澀或沉弱。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷及中醫辨證標準者;②對本研究所用藥物無過敏者;③患者及家屬知情同意者。

3.2 排除病例標準

①患者或配偶染色體異?；蚧蛉毕菡?② 1個月內接受過抗凝治療或其他保胎治療者;③生殖系統解剖異?；騼确置诋惓Ｕ?④合并嚴重婦科疾病者;⑤存在可能影響治療效果,如從事高強度工作、外地旅居、精神過度緊張、壓力過大等患者。

4 治療方法

對照組給予低分子肝素鈣注射液(由深圳賽保爾生物藥業有限公司生產,產品批號H20060190,1.0 mL/支),0.01 mL/kg,12 h/次,皮下注射;益母草膠囊(由沈陽永大制藥有限公司生產,產品批號Z20053022,0.36 g/粒),0.72 g/次,3次/d,口服。

治療組在對照組治療基礎上給予益母生化湯加減,藥物組成：益母草、當歸、仙鶴草各20 g,川芎12 g,桃仁、炮姜、炒蒲黃、炙甘草片各10 g,地榆15 g。加減：氣虛明顯者,加黃芪15 g;血瘀輕者,去川芎;腰痛者,加補骨脂15 g;惡心明顯者,加砂仁12 g。1劑/d,由許昌中醫院中藥房統一煎制,早晚餐后30 min口服。

兩組均連續服藥至妊娠12周結束判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 中醫證候積分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8],依據主癥、次癥評定。主癥包括腰膝酸軟、小腹墜痛,按無、輕、中、重依次計0、2、4、6分。次癥包括頭暈耳鳴、夜尿次數,按無、輕、中、重依次計0、1、2、3分?？偡?8分,分值越高表明癥狀越嚴重。

5.2 實驗室指標

于治療前、妊娠8周、妊娠12周清晨抽取患者外周靜脈血,采用酶聯免疫吸附法檢測IL-37,試劑盒購自上海聯祖生物科技有限公司。采用化學發光法檢測β-hCG、P水平,試劑盒均購自北京北方生物技術研究所有限公司。

5.3 不良反應

觀察兩組治療期間腹瀉、血小板減少、寒戰、過敏等不良反應發生情況。

6 療效判定標準

按照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]中相關標準。治愈：妊娠繼續,臨床癥狀消失,孕周>28周,B超檢查提示胎兒發育正常。有效：B超檢查提示胚胎發育與孕周相符,臨床癥狀明顯減輕。無效：未達上述標準。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比,經χ2檢驗,χ2=5.70,P<0.05,差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組復發性流產腎虛血瘀證患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫證候積分對比

治療組妊娠8周、妊娠12周低于同期對照組(P<0.05)。組內比較：同組妊娠8周、12周較治療前降低,妊娠12周較妊娠8周降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組復發性流產腎虛血瘀證患者治療前后中醫證候積分對比 分,

8.3 兩組治療前后實驗室指標對比

兩組IL-37、β-hCG、P組間、時點、交互作用均有差異(P<0.05),組間比較：組間治療前對比差異無統計學意義(P>0.05)。治療組妊娠8周IL-37高于對照組,妊娠12周IL-37低于對照組;妊娠8周、12周β-hCG、P高于對照組(P<0.05)。同組妊娠8周、12周IL-37較治療前降低,β-hCG、P較治療前升高(P<0.05),同組妊娠12周IL-37較妊娠8周降低,β-hCG、P較妊娠8周升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組復發性流產腎虛血瘀證患者治療前后實驗室指標對比

8.4 兩組不良反應對比

兩組不良反應發生率對比,經χ2檢驗,χ2=0.42,P>0.05,差異無統計學意義。見表4。

表4 兩組復發性流產腎虛血瘀證患者不良反應對比 例

9 討 論

復發性流產病因復雜,臨床僅可針對病因治療,盡量避免可引起流產的因素發生以達到治療的目的[9]。針對病因治療后,仍會有部分患者妊娠失敗。中醫學認為,腎為先天之本,藏精主生殖,通過經絡與子宮相通,屢孕屢墮可使腎氣受損,久之則傷氣血而致血瘀,故復發性流產多以腎虛血瘀證并存,治以補腎、益氣、養血為主[10]。益母生化湯有祛瘀活血止血的功效[11],在組方基礎上對癥加減可增強療效。方中益母草利尿消腫,活血調經;當歸調經止痛,補血活血;仙鶴草收斂止血,解毒;桃仁活血祛痰,潤腸通便;蒲黃止血,化瘀通淋;炙甘草補脾和胃,益氣復脈;地榆涼血止血、解毒斂瘡[12]。諸藥合用,共奏祛瘀清熱、益氣養血、補腎活血之效,能改善復發性流產腎虛血瘀證的臨床癥狀,降低中醫證候積分。

研究[13]發現,復發性流產可導致炎癥發生,而體內存在炎癥也易引起復發性流產。IL-37為新型抗炎因子,具有介導免疫炎癥反應的作用,在多種炎癥反應及免疫疾病發生與發展中起重要作用[14]。本研究通過對比兩組IL-37發現,益母生化湯加減可有效降低IL-37水平?？赡苁且婺覆萦行С煞制鸬娇寡“寰奂翱寡ㄐ纬傻淖饔?可增強機體免疫功能;當歸能夠抗氧化,清除自由基,增強免疫系統,抑制變態反應;仙鶴草所含生物堿和酚類化合物屬天然抗菌成分,對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等細菌均有抑制作用;桃仁中含有豐富的杏仁苷,可抑制體內多種致病菌,降低其活性;炙甘草片中多種成分均具有抗炎及抗變態反應作用,可調節機體免疫功能[15]。全方可增強患者免疫系統功能,抑制細胞免疫及體液免疫,從而起到抗炎的作用,降低體內IL-37水平[16]。

益母生化湯加減治療腎虛血瘀證復發性流產還可提高β-hCG、P水平。兩者均為孕期重要激素,其中β-hCG為胎盤的滋養層細胞分泌的糖蛋白;P為一種類固醇激素,與黃體的生長、退化有關。正常水平β-hCG、P可維持子宮內環境的穩定,促進胚胎正常發育[17-18]。有動物實驗[19]證實,益母生化湯中當歸所含當歸多糖可促進雌激素的分泌,維持激素正常水平?，F代藥理學研究[20]表明,益母草含有的益母草堿可促進下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌功能,調節體內性激素水平,進而提高維持胚胎生長的β-hCG、P水平。

此外,為探究益母生化湯加減治療的安全性,對兩組治療期間的不良反應進行統計觀察,發現差異并無統計學意義,表明益母生化湯加減治療腎虛血瘀證復發性流產安全性良好。

綜上所述,益母生化湯加減聯合低分子肝素鈣注射液和益母草膠囊治療復發性流產腎虛血瘀證可降低中醫證候積分,緩解癥狀,減輕炎癥,調節性激素水平,安全性高。